胃癌腹膜复发的“预言者”,中山大学李元方教授团队揭开长非编码RNA图谱的神秘面纱

学术   2025-01-14 18:00   北京  

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】


胃癌,是全球癌症排行榜上位居第四的“健康杀手”,因其早期症状不明显,常常在疾病晚期才被发现,给患者带来了巨大的健康威胁。腹膜是胃癌远处转移和复发的常见部位,一旦发生腹膜转移,患者的预后极差,整体生存率不足6个月。因此,如何准确识别这些高风险患者,是诊疗过程中面临的重要挑战。

传统的影像学检查如CT和PET,虽然常用,但其诊断敏感性和准确性并不尽如人意。在这样的背景下,中山大学肿瘤防治中心胃外科李元方、聂润聪团队将目光投向了一种特殊的RNA——长非编码RNA(lncRNA),它们在基因表达调控、染色质重塑和转录后调控中扮演着关键角色,且在特定细胞类型或组织中特异性表达,显示出作为疾病生物标志物的巨大潜力。近期,其研究成果发表在Molecular Cancer杂志上(题为“Transcriptional landscape and predictivepotential of long noncoding RNAsin peritoneal recurrence of gastric cancer”),为我们揭示了胃癌腹膜复发中lncRNA的转录图谱,并构建了一个基于lncRNA的综合评分系统,用于预测胃癌患者腹膜复发的风险。


01

研究结果


  lncRNA表达谱的鉴定与筛选


通过对12名胃癌患者的配对腹膜、原发胃肿瘤和正常组织样本进行转录组测序,研究者绘制了lncRNA的表达谱,通过分析TCGA数据库中414名胃癌患者的转录组数据,锁定了10个候选lncRNA,这些lncRNA在原发肿瘤与正常胃组织、腹膜转移与正常胃组织间的表达差异显著,且与患者的预后密切相关,表明这些lncRNA具有预测胃癌腹膜转移和预后的潜力。

图1腹膜转移lncRNA图谱的鉴定


  PM风险评分模型的构建与验证


基于SYSUCC验证队列中231名接受根治性胃切除术的胃癌患者的组织样本,采用定量RT-PCR技术测量了10个候选lncRNA的表达水平,并依据最佳截止值将患者分为高表达和低表达组。通过LASSO回归分析,最终筛选出5个与腹膜转移相关的lncRNA(CASC15、CH17-360D5.2、LINC01094、MIR4435-2HG和RP11-400N13.3),并构建了PM风险评分模型。

在SYSUCC队列中,高PM风险评分的患者显示出更短的pRFS、RFS和OS,其风险比分别为2.04、1.93和1.83,P值均小于0.001。在TCGA队列中,尽管缺乏足够的腹膜复发临床信息,但PM风险评分同样显示出对OS的有效预测能力,风险比为1.82,P值为0.003。结果证实了PM风险评分模型在不同患者群体中预测胃癌腹膜复发和预后的稳健性。

图2 PM风险评分


  综合评分系统的开发与效能评估


为了进一步提高预测准确性,研究者们将PM风险评分与肿瘤大小、pT和pN阶段相结合,开发了一个综合评分系统。

在SYSUCC队列中,该综合评分系统对pRFS的预测效能显著优于单独的PM风险评分,其5年AUC值达到0.79(95% CI: 0.71-0.88)。根据综合评分,患者被重新分为高风险和低风险组,两组间的生存差异更加显著,pRFS、RFS和OS的风险比分别为4.57、3.81和4.50,P值均小于0.001。此外,综合评分在预测pRFS、RFS和OS方面的效能显著优于其他四个因素(P < 0.05)。

在亚组分析中,高综合评分的患者从辅助化疗中获益显著,而低综合评分的患者则未显示出显著差异。这些发现表明,综合评分系统不仅能够有效预测胃癌患者的腹膜复发和预后,还能为辅助化疗的决策提供重要参考。

  CASC15在胃癌转移中的作用及机制探究


研究进一步深入研究了CASC15这一代表性lncRNA。通过体外实验,包括伤口愈合、Transwell和3D多细胞肿瘤球体侵袭实验,发现CASC15的敲低显著抑制了胃癌细胞的迁移和侵袭能力,而过表达则产生了相反的效果。此外,CASC15还影响了胃癌细胞的增殖能力。

图3 CASC15通过p38和JNK信号通路促进胃癌转移

在体内实验中,通过向裸鼠腹腔内注射胃癌细胞并利用生物发光成像系统实时监测,研究者们观察到CASC15敲低的细胞在腹腔内的肿瘤形成能力显著降低,而过表达的细胞则表现出更强的肿瘤形成能力。结果有力地证实了CASC15在促进胃癌细胞迁移、侵袭和腹膜转移中的关键作用。

机制分析揭示,CASC15主要定位于细胞质中,并通过激活JNK和p38信号通路促进EMT过程,进而推动胃癌的转移。这一发现不仅阐明了CASC15在胃癌转移中的作用机制,还为针对CASC15及其相关信号通路的治疗策略提供了理论依据。


02

总结讨论


研究不仅全面探索了组织源性lncRNA在预测胃癌腹膜复发中的潜力,还构建了一个基于lncRNA的综合评分系统,为临床个性化预测胃癌腹膜复发提供了新的工具。这一评分系统不仅能够显著预测辅助化疗的益处,优化治疗策略,还为胃癌的诊断和治疗提供了新的视角。此外,研究还发现CASC15在患者血浆中的表达水平与腹膜转移的风险相关,这为未来的液体活检提供了可能的标志物。尽管研究存在一些局限性,如样本量较小,需要大规模研究进一步验证,但其为胃癌腹膜复发的预测和治疗提供了宝贵的理论支持和实践指导。

参考文献
CAI X X, CHEN G M, ZHENG Z Q, et al. Transcriptional landscape and predictive potential of long noncoding RNAs in peritoneal recurrence of gastric cancer[J]. Mol Cancer. 2024;23(1):284. Published 2024 Dec 30. doi:10.1186/s12943-024-02196-4.

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