局晚期直肠癌放化疗联合PD-1免疫治疗:“冷肿瘤”转“热肿瘤”?

学术   2025-01-23 18:09   北京  
【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】


导语:近期,《Nature Medicine》杂志发表了一项关于局部晚期直肠癌(LARC)治疗的突破性研究。该研究探讨了在传统放化疗基础上联合PD-1免疫检查点抑制剂的疗效和安全性,结果显示联合治疗显著提高了病理完全缓解率(pCR),为直肠癌患者的治疗带来了新的希望。


直肠癌是全球发病率第三的恶性肿瘤,仅次于肺癌和结肠癌。我国约69.6%的直肠癌患者在确诊时已处于局部晚期(Ⅱ/Ⅲ期),面临较大的疾病负担。目前,局部晚期直肠癌的标准治疗方案为术前放化疗(CRT),但其病理完全缓解率(pCR)较低,且对患者预后改善有限。近年来,免疫治疗在多种肿瘤中取得了显著进展,但主要是免疫“热”肿瘤中表现出色。然而,超过93%的直肠癌患者为错配修复正常(pMMR)类型,属于免疫“冷”肿瘤,单独使用免疫治疗效果不佳。因此,如何将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤成为免疫治疗突破疗效的关键。

放疗被认为可以通过调节肿瘤微环境增强免疫治疗的效果,2025年1月,北京友谊医院张忠涛教授、姚宏伟教授,北京协和医院肖毅教授,以及北京大学肿瘤医院武爱文教授合作的题为“Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial”的研究文章发表在了Nature Medicine杂志,探索了在局部晚期直肠癌(LARC)患者中,放化疗联合PD-1免疫检查点抑制剂的疗效和安全性,以期为直肠癌的术前治疗提供新的策略和依据。


01

研究设计


本研究是一项多中心、随机、Ⅱ期临床试验,共纳入186名局部晚期直肠癌患者,随机分为三组:实验组A(放化疗+同步PD-1免疫治疗)、实验组B(放化疗+序贯PD-1免疫治疗)和对照组(单纯放化疗)。
患者接受标准的长程放化疗,总剂量为45-50.4 Gy,同时口服卡培他滨。实验组A在放疗第8天开始接受PD-1免疫治疗,实验组B在放疗结束后2周开始接受PD-1免疫治疗,均为3个周期。主要研究终点为病理完全缓解率(pCR),次要终点包括客观缓解率、R0切除率、括约肌保留率等。

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研究结果


  主要终点:病理完全缓解率(pCR)显著提升


研究的主要终点是病理完全缓解率(pCR)。结果显示,实验组B(放化疗+序贯PD-1免疫治疗)的pCR率达到32.7%,显著高于对照组(单纯放化疗)的14.0%(风险比2.332,95%CI: 1.106-4.916,P=0.019)。这一结果表明,序贯免疫治疗方案能够显著提高病理完全缓解率,而实验组A(放化疗+同步PD-1免疫治疗)的pCR率为27.1%,虽高于对照组,但未达到统计学显著性(P=0.082,风险比1.932,95%CI: 0.898-4.159)。可能与免疫治疗的启动时间有关,序贯治疗方案可能更有利于肿瘤微环境的重塑,从而增强免疫治疗的效果(图1)。

图1 主要终点的治疗方案和结果

  次要终点:多维度疗效指标的全面改善


在次要终点方面,联合治疗方案在多个关键指标上表现出显著优势。实验组B的直肠病变pCR率为35%,显著高于对照组的14%(风险比2.461,95%CI: 1.176-5.150)。ypT0N0/ypTisN0率方面,实验组B达到36%,对照组为16%(风险比2.303,95%CI: 1.151-4.610)。此外,实验组B的客观缓解率达到51%,显著高于对照组的25%(风险比2.073,95%CI: 1.228-3.500)。低NAR评分方面,实验组B为49%,对照组为25%(风险比1.999,95%CI: 1.178-3.391)。这些结果表明,联合治疗方案不仅提高了病理完全缓解率,还在多个关键疗效指标上表现出显著优势(表1)。

表1  次要终点比较

在手术相关指标方面,实验组B的括约肌保留率达到87%,R0切除率为91%,均高于对照组的70%和77%(括约肌保留率风险比1.244,95%CI: 1.021-1.515;R0切除率风险比1.178,95%CI: 1.000-1.388)。这表明联合治疗方案在提高肿瘤缓解率的同时,并未增加手术难度或降低手术质量,反而有助于提高患者的术后生活质量。

  安全性分析:联合治疗的安全性良好


安全性分析显示,实验组A和B的不良反应发生率与对照组相当,未见明显增加。实验组A和B的治疗相关不良事件发生率分别为66%和62%,对照组为54%。其中,3-4级不良事件发生率在实验组B为5%,对照组为4%,未出现显著差异。

实验组中出现的免疫相关不良事件多为1-2级,如甲状腺功能异常、皮疹等,均通过治疗得到控制。这表明联合PD-1免疫治疗并未显著增加患者的不良反应负担,具有良好的安全性。

  术后并发症与疾病进展:无显著差异


在术后并发症方面,实验组A、B和对照组的术后并发症发生率分别为15%、20%和12%,其中3-4级术后并发症发生率分别为5%、5%和4%。这些结果显示,联合治疗并未增加术后并发症的风险。此外,三组的疾病进展率分别为2%、4%和5%,未见显著差异(表1)。这进一步证明了联合治疗方案在提高疗效的同时,未对患者的术后恢复和疾病控制产生负面影响。

  亚组分析:不同患者群体的疗效一致性


亚组分析显示,联合治疗方案在不同患者群体中均表现出一致的疗效提升趋势。特别是在肿瘤浸润深度较浅(≤50%)和BMI≥25 kg/m²的患者群体中,联合治疗方案的pCR率提升更为显著。这一发现为未来精准治疗提供了重要参考,提示联合治疗方案可能更适合特定患者群体。

03

总结讨论


本研究首次通过随机对照试验验证了放化疗联合PD-1免疫治疗在局部晚期直肠癌中的疗效和安全性。结果显示,序贯免疫治疗方案显著提高了病理完全缓解率,且未增加不良反应。这一发现为直肠癌的治疗提供了新的思路,未来需开展更大规模的Ⅲ期临床试验以进一步验证其临床价值。

参考文献
YANG Y, PANG K, LIN G, et al. Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. Published online January 6, 2025. DOI:10.1038/s41591-024-03360-5.

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