本文开篇已介绍，在医疗实践中，被作为疾病诊断主要指标的血液检验面临“无法更早检出”的困境，这是为什么呢？原来，早在百年前的研究已揭示，人体血液存在稳态机制，即机体通过一系列调节措施，使血液的各种成分、理化性质及血液循环系统等保持在相对稳定的状态。人体在稳态机制和自身免疫功能的作用下，尽可能地保持在一种“我很好”的假象下。在稳态机制失去效用后，身体的各种问题全面爆发，甚至有极端严重的情况出现，比如常见晚期癌症等。遗憾的是，以目前的医疗手段，一旦病情发展到这一阶段，患者往往面临无法挽回的局面，生命加码已来不及。因此，早期发现、早期治疗显得尤为重要。
“尿液作为人体的排泄物，常被视为价值较少的废弃物。但其实尿液中存在大量各类生物分子，包括蛋白质、代谢产物等，尿液是‘早早期’疾病诊断生物标志研究的理想对象。”高友鹤说到。所谓的“早早期”是相对现有医疗中的“早期”而言，即在身体爆发疾病至难以控制之前确诊相应疾病，从而更早进行治疗干预，让疾病在爆发前消逝。
为什么说尿液研究能够在“早早期”发现疾病呢？高友鹤表示：相对于血液而言，尿液是来自人体血液的排泄物，是人体最干净、最直接且最稳定的样品来源，不存在稳态机制的调节，且与身体各个部位都息息相关，不在体内存储，也没有稳态机制，所以尿液里的各种标志物最能体现当下身体的真实状况。因此，如果能找到疾病在尿液中对应的标志物，那么在血液尚未显示异常时，通过尿液检测就可查出疾病，从而实现早诊断、早治疗，预防疾病恶化。“尿液标志物的研究将成为医疗诊断领域一大创新性突破。”高友鹤说，“对医生来说，可在早早期判断病人的疾病是否需要干预，是否需要用药，治疗或延缓疾病的发展；对病人而言就更是福音，也许在疾病有个‘小苗头’时就发现，由于疾病发现较晚而难以治愈的情况会越来越少。”
研究成果：利用动物模型尿蛋白质组学可发现早期疾病生物标志物
尿液研究领域已取得显著进展，如阿尔兹海默症、抑郁症、癌症以及常见的冠心病、糖尿病研究等。研究表明，在疾病早期，每种疾病在尿液中都有相应的标志物，这证实了尿液标志物可以在早期反映多种疾病在组织水平的功能变化。“尿液标志物具有即时性、无干扰和无创易得等优点，对生物医学研究和人类健康具有重要影响，因此未来将成为疾病诊疗研究的‘香饽饽’。”高友鹤教授表示。基于此，包括高友鹤教授在内的百余名学者联合发起了《中国尿计划》，旨在提高公众对尿液研究重要性的认知，以吸引更多业内人士参与，共同推动该领域的发展。
研究成果：抗凝剂引起的蛋白质变化在尿液中比在血浆中更敏感
设想到验证
早在二十多年前，高友鹤教授团队就注意到尿液能汇集大量疾病相关的变化，更好地反映早期微小变化。当时，血液蛋白质组学研究盛行，因此必须要证明尿液标志物研究的可行性和必要性。“人类尿液简单易取，但人类生活习性（比如饮食、作息等）的个体差异会导致敏感的尿液中物质成分变化，或者说即使有发现疾病信号，也不能确定该疾病诱因是一种物质还是多种物质交叉导致。因此我们选择建立动物模型来研究尿液标志物以证明尿液研究的可行性和优点。”高友鹤教授讲到。把两组动物放置于相同的环境中，其中一组作为疾病研究对象，从确定动物生病的时间开始，不加干预地关注疾病的发展，记录尿液中标志物的变化，然后与另外一组健康动物的尿液标志物进行对比，观测变化规律，最终确定：尿液的确能够反映疾病早期微小的变化。
研究成果：在糖尿病脂肪大鼠中观察到血糖水平升高前尿糖水平已经紊乱
经过多年努力，高友鹤教授团队已成功完成肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、老年痴呆症等几十种疾病模型及各种器官疾病类型的研究，找到了各类疾病对应的尿液标志物及其变化规律，直接证明了尿液标志物研究对人类早期疾病诊断的有效性。
解决样品存储难题
证据有了，新问题又出现了！尿液标志物研究通常是从健康人体开始直至疾病诊断治疗期间，每个研究对象的尿液需要连续保留多年进行比对研究，以样本标志物的变化来协助诊断。这样尿液样本不但量大，而且没有条件合适的空间存放也容易变质。那如何把尿液标志物保存起来？高友鹤教授团队从经济、易存放、易保质的方面考虑，开发了把尿液中蛋白质吸附在特制的膜片上、随后进行干燥处理并真空封装的方法，实现了尿样的简便、经济且长期稳定的保存。“这种方法不仅降低了存储成本，还减少了对空间的需求，同时延缓了样品的蛋白质降解，为建立尿液样本库提供了一种高效可行的解决方案。”高友鹤教授表示。
高友鹤教授实验室尿液样本制备装置
除水之外，健康人群的尿液成分主要有无机盐（包括钠、钾、氯、钙、磷等）和有机物（尿素、尿酸、肌酐等），在患有特定疾病的情况下，尿液中可能含有大量葡萄糖（如糖尿病患者）、白蛋白（如肾病患者）、白细胞和红细胞（如泌尿系统感染或肿瘤时）等。“尿液成分多样，不仅仅蛋白质可以作为研究标志物，其它成分也可以作为标志物。多组学方法中常用的质谱是理想的核心仪器，同时配合高通量的尿液自动化处理设备，是尿液标志物研究的黄金搭档。”其它分析仪器的发展也可以辅助尿液标志物的研究，但一定需要同时满足高通量样本处理、高通量鉴定的要求。”高友鹤说。
高友鹤教授对《中国尿计划》的实施充满信心和期待。他提到，经过20年的时间，已经证明了尿液标志物的变化早于症状、体征、影像以及病理变化，为疾病早期、精准且个性化的诊断奠定了基础；同时，也找到了经济有效的尿液样品储存方法；再结合现有的分析技术手段，尿液标志物研究已准备好全面展开，只待更多志同道合的业界同仁共同参与并贡献力量。他们希望能够吸引更多对尿液研究领域感兴趣并认同其价值的人或机构加入进来，汇聚资源与智慧，开展广泛而深入的合作，建立一个共享数据库，从而为人类健康事业做出更大贡献。
倡议书显示，《中国尿计划》预期可分为三个阶段来完成：第一阶段于2025-2029年完成中国健康人群的尿液组学分析；第二阶段于2030-2034年完成中国常见重大疾病的尿液组学分析；第三阶段于2035-2039年借助尿液组学分析探讨衰老等重要科学问题。对于《中国尿计划》建立的阶段目标，高友鹤教授表示，从某种意义上说，尿液标志物的研究属于一个创新性的科学领域。当前世界上对尿液标志物的研究尚未形成规模，但既往的研究成果已经展示了其在未来医学领域中对疾病诊断可能产生的巨大影响，甚至有可能改变人类的健康管理模式。
作为世界上最早提出“尿计划”这一观点的倡议人之一，高友鹤教授认为，中国在此方面已经进行了二十多年的工作，比世界上其它国家的学者都要早，积累的成果也更为丰富。因此，在尿液标志物研究领域，中国在某种程度上是走在世界前列的。利用这一优势，未来中国学者在这一领域将大有可为，在世界上为中国医学界争取一席之地并非奢望。“所以，我们设定了一些阶段性目标，就是为了鼓励更多有志之士加入这个计划，共同推进生物医学研究的发展。”高友鹤教授说到。
《中国尿计划》的实施有积累的优势，也面临着机遇。高友鹤教授认为，随着高通量测序技术和生物信息学的发展，研究人员可以更深入地了解尿液中的组成和变化规律。这将有助于发现新的生物标志物和潜在的治疗靶点，推动疾病的早期诊断和个体化治疗的发展。
新事物的出现是水到渠成，但落地的困难也得面对。“创新会遇到很多的困难，特别是原始的创新，由于各种原因，未必在短期内得到同行的认可。”高友鹤教授说。作为创新性的科研方向，《中国尿计划》的实施过程中一定会遇到各种各样的困难，比如传统理念、认可度等等。
关于尿液研究，目前全球可获取的资料和文献相对较少。这使得科研学者和医生在从事这一领域的工作时面临巨大挑战，往往需要花费多年的时间才能取得显著成果。由于缺乏现成的研究可供参考，包括实验设计在内的许多方面都需要自行探索，导致许多人望而却步。这正是《中国尿计划》实施过程中遇到的主要难题之一。
但是，他同时指出创新是解决这一问题的最佳途径！当前，国际上蛋白质组学与代谢组学已经主导了生物医学研究领域且取得了不少成就，科研工作者尝试转变研究方向也是一种实现突破的有效方法。他坚信，现在正是启动尿液标志物研究的最佳时机，未来有望在这一领域取得丰硕的成果，走在世界前列。
《中国尿计划》的实施不仅需要研究学者打破固有思维，更少不了研究对象的认可。尿液标志物研究是基础研究与临床医学的结合，需要健康人群从很早就开始连续留样本。然而，通常人们很难接受在健康状态下进行此类检查。这也需要让人们认识到尿液标志物研究对其健康的重要性。“就这一方面的问题，我们第一期设定了一个目标：收集不少于两万份具有比较详细体检结果的健康人的尿液样本。因为很多人每年都需要进行体检，所以获得两万人的认可难度并不大。所有的事情都需要循序渐进。未来一定会有更多的人关注自己的健康，并加入我们的计划中。”高友鹤教授讲到。
高友鹤教授指出，目前尿液标志物的研究仍处于初步阶段，相较于血液标志物等其他领域，其在科研成果、研究规模、资金投入以及政策支持方面还有较大差距。然而，他对此充满信心，认为随着研究的深入，尿液研究将如同蛋白质组学一样逐渐受到更多的关注和支持。他强调：“这是一项与人类健康密切相关的重要工作。”
科研机构、医院医生与病人三方的紧密合作是《中国尿计划》成功实施的必要条件之一。然而，这一宏伟计划还缺少一个关键因素——先进的科研仪器。为了快速且准确地获得研究成果，任何科学研究都离不开高质量科研设备的支持。因此，高友鹤教授呼吁各仪器制造商、销售商以及第三方检测机构能够积极参与到《中国尿计划》中来，共同开发更多适用于尿液生物标志物研究的专业分析工具和方法，从而加速该计划的发展进程，提高实施效率。
“诸多困难，我们一起克服，共同推进《中国尿计划》的实施。目前，我们已经搭建了一些实验体系，取得一定的科研成果，友人如果想交流，我们知无不言；如果缺少科研设施，我们可以为学者和仪器拥有方搭建桥梁。总之，面对困难我们会携手并进、共同克服，协力推动这一有益人类健康大事业发展的计划成功实施。另外，借助现在分析手段、大数据以及AI智能科技，期待我们尿液组学研究能够建立完善的样本库，形成尿液组学研究的参考数据库，为人类健康事业创造一个堡垒。”高友鹤教授欢迎更多学者、医生、普通人、仪器制造商、第三方检测机构加入《中国尿计划》大家庭。
最后，高友鹤教授诚恳地表示：“通过这样的多方协作，我们有望更快地实现目标，在疾病早期诊断等领域取得突破性进展。”
《中国尿计划》就像一个百宝箱，等待众人去研究、去发现。从倡议开始，短短1个月时间已经获得百余位业界专家的认可，更有多位大咖为《中国尿计划》推行送来了祝福。
长江学者特聘教授、中国抗癌协会副秘书长、空军军医大学西京医院消化内科副主任 聂勇战
聂勇战：特别恭喜由高友鹤教授牵头的中国尿计划能够正式启动，也特别希望我们在高教授和诸位教授的带领下，用先进的组学理念和现在人工大数据的和临床大数据的支撑下，能够让我们的尿计划在以肿瘤和其他慢病中能够发挥它的基础研究、转化研究方面发挥重要的作用，也期盼我们的中国尿计划能够尽快的开花结果，谢谢大家。
全国医学专业委员会主任委员；中国生物化学与分子生物学会临床医学分会第一届、第二届理事会理事长；解放军总医院医学创新研究部出生缺陷防控技术研究中心主任 田亚平
田亚平：热烈祝贺高友鹤等教授发起的中国尿计划在中国科学正式发表。尿液是人体重要且简便易得的生物样本，人体所有组织细胞的代谢产物及生理病理过程均不同程度的在尿液中有所体现。因此，通过标准化的技术系统研究，分析尿液中所含生物分子的变化规律，将有助于全生命周期全方位健康评估，助力健康中国建设。
中国蛋白质组协会（CNHUPO）秘书长、西湖大学西湖大学蛋白质组复杂科学实验室负责人 郭天南
郭天南：尿液是一种完全无创的生物样品，里面包含着丰富的跟人体健康和疾病息息相关的信息。非常支持高友鹤老师推进的提出的这个中国尿计划，希望这个计划能够得到家的支持。
人类蛋白质组学组织尿蛋白质组行动计划(HUPO UPI) 联合主席、Tatjana Crnogorac-Jurcevic教授 Queen Mary University of London
邮件寄语：
据了解，关于尿液标志物的研究计划倡议不仅在中国进行，在国际上高友鹤教授也联合了其他国内外的有志之士发起了倡议。
《中国尿计划》倡议书
《国际尿计划》倡议书
《国际尿计划》正在逐渐为大家所知
《中国尿计划》不仅是一个科学研究项目，更是一个充满潜力的健康革命起点。通过对尿液中生物标志物的全面探索和分析，这个计划有望极大提高我们对疾病早期诊断和治疗的能力，从而挽救更多生命并减轻医疗系统的负担。高友鹤教授及其团队的开创性工作为国内外科学界提供了一个宝贵的研究平台和合作机会。我们期待全球科研界、医疗界以及相关企业能积极响应这一倡议，共同推动人类健康事业向前迈进。《中国尿计划》的实施不仅将促进科学技术的发展，更将引领一个更加健康、更加可持续的未来。
小编认为：自1994年提出蛋白质组学研究到迄今多组学研究，研究者们提出了一个宏伟的设想，也发明了各种技术。但目前的难题是：现有的技术还无法很好地解释这本“天书”，这可能与组织、血液这类样本，由于稳态机制调节导致的个体、人群差异有关。尿液体系疾病标志物的研究有可能开启研究的新思路，因为它排除了稳态机制干扰，抽提了要素、简化了模型，有望更快步入临床应用阶段。而且这是中国人提出的，一旦成为大科学计划，将由中国人来主导这个人类的大科学计划，提升中国科学地位，为人类健康造福。
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