收藏!靶向蛋白质降解(TPD)的概念、策略及应用

学术   2024-10-22 12:04   湖北  



今天,通过相关图表为大家更新一下靶向蛋白质降解(TPD)技术的新进展。TPD像一个定位导弹,使我们能够精确地“删除”细胞内外特定的蛋白质,它不仅仅在癌症还是其他各种疾病中都有强大的治疗潜力。下面,我们来简单介绍这项技术。



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TPD技术——突破


想象一下,如果我们能够在细胞里精确地选择并消除那些导致疾病的蛋白质,无疑会为疾病治疗带来重大突破。TPD技术就是实现这个目标的关键。这项技术通过利用细胞内的蛋白质降解途径,比如泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径,来实现对特定蛋白质的降解(表1)

表1 TPD技术的细胞外和膜相关分子靶标

在过去的二十年里,TPD已经从最初的癌症治疗领域扩展到了更多疾病的治疗研究中。研究人员不再局限于那些“老面孔”的蛋白质,而是开始探索更多样的蛋白质,包括那些位于细胞外基质(ECM)和细胞膜上的蛋白质。这不仅仅为未来的研究提供了新的机会,同时也带来了新的挑战。


  02  

TPD的主要策略


TPD技术的核心在于设计和开发能够有效降解目标蛋白质的分子。这些分子被称为“降解剂”,它们能够诱导目标蛋白质与E3泛素连接酶结合,从而触发泛素化和随后的蛋白降解。目前,研究者们已经开发出了多种类型的降解剂,包括(图1和图2):

图1针对细胞内蛋白的不同TPD策略的主要作用模式示意图

1. 单价降解剂(比如选择性雌激素和雄激素受体降解剂,selective estrogen and androgen receptor degraders, SERDs和SARDs):这类降解剂通过诱导目标蛋白质的结构变化,使其变得容易被降解。

2. 双功能降解剂(比如PROTACs):这类降解剂通过连接目标蛋白质和E3泛素连接酶,形成三元复合物,促进目标蛋白质的泛素化。

3. 分子胶(molecular glues, MGs):这类降解剂能够促进目标蛋白质与E3泛素连接酶之间的相互作用。

4. 自噬靶向嵌合体(autophagy-targeting chimeras, AUTACs):这类降解剂通过促进目标蛋白质的自噬过程来实现降解。

图2针对膜相关蛋白和细胞外蛋白的不同TPD策略的主要作用模式示意图

  

03  

TPD在疾病治疗中的应用


 

TPD技术的应用前景非常广阔。除了在癌症治疗中的应用,它还可能对这些疾病有潜在的治疗作用:


1. 神经退行性疾病:通过降解异常积累的蛋白质,如Tau蛋白和α-突触核蛋白,TPD可能对阿尔茨海默病和帕金森病等疾病有治疗效果。

2. 心血管疾病:TPD技术可以用来降解导致动脉粥样硬化的蛋白质。

3. 病毒感染:通过降解病毒蛋白或宿主因子,TPD技术可能对抗病毒治疗有重要作用。

 

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临床试验中的TPD分子

目前,已有41种蛋白质降解剂正在进行临床试验,其中18种是PROTACs(图3)。虽然目前只有两种SERDs(fulvestrant和elacestrant)被批准用于临床,但这标志着TPD技术在药物开发中的巨大潜力。

图3 PROTACs及其衍生物的蛋白水解示意图

 

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挑战及总结

尽管TPD技术前景光明,但它也面临着一些挑战。例如,如何提高这些降解剂的药代动力学特性,确保它们能够被有效地吸收并在体内发挥作用。此外,长期使用这些分子可能会引起耐药性的发展,这也是研究人员需要解决的问题。

总之,TPD技术为药物发现和疾病治疗提供了一个全新的视角。随着研究的深入和技术的进步,我们有理由相信,TPD将在未来的药物开发中扮演越来越重要的角色。


Ref.

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:181200.

[2] Zhao L, Zhao J, Zhong K, Tong A, Jia D. Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Signal Transduct Target Ther 2022;7:113.

[3] Li H, Dong J, Cai M, Xu Z, Cheng X-D, Qin J-J. Protein degradation technology: a strategic paradigm shift in drug discovery. J Hematol Oncol 2021;14:138.

[4]Dimanthi Pliatsika, Cindy Blatter, Rainer Riedl,Targeted protein degradation: current molecular targets, localization, and strategies,Drug Discovery Today,2024,104178,ISSN 1359-6446, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104178.

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