信达首款CDLN18.2 ADC管线已在胃癌，胰腺癌等适应症取得初步进展。旗下HER2 ADC在近日公开专利（WO2024208359）细节。信达对于热门靶点，坚持跟进，贯彻大型药企的思路。在其PD-1抗体的护持之下，ADC平台似乎更有可为。随着DS-8201泛肿瘤适应症的获批，HER2 ADC有望成为下一代基石药物，作为大型药企思路布局的信达自然不可缺少。
先前信达已经公开旗下ADC平台设计，毒素采用exatecan，偶联技术为糖定点偶联，引进于Synaffix，DAR值为4。而HER2 ADC，采用了信达新一代的内研ADC平台。
信达内研ADC平台构建了多种喜树碱衍生物毒素，根据专利分析，可能应用的payload为PL1毒素，采用传统的半胱氨酸偶联，DAR值为8，linker为VA二肽连接子。
通过topotecan结构分析，编号1RR8，红色圆圈内的核心三元环确实提供了主要作用力。而左图中所示的7位并不形成作用力，所以一般可在此位置进行改造。信达同样也是在该位置进行改造。
宜联的ADC payload也是在第7位进行了一定的改造，不同的是宜联在10，11位用的是胡椒环，而信达用的甲氧基和F。
以当下的临床数据来看，两者的毒性，或者说活性还是有很大区别。
国内的化学改造水平在国际上属于顶尖水平，但往往也会产生一些专利的纠纷，毕竟改造的位置有限。TOPO1i一般也主要是在7,9,10,11位进行改造。而DXD往往在酰胺α位进行改造。
体外活性方面，信达选择的PL1跟DXD具有相当活性。这是大多数在设计payload最初所认定的标准。过去我也是类似的思路。但因为linker的不同，其实最后到临床上，展现出来的安全性还是有一定区别。
体内活性方面，N87小鼠模型中，PL1构建的ADC的表现出优异的抗肿瘤活性。
大多数喜树碱payload的活性整体偏弱，我过去做的实验来看，ADC到200mg/kg，在小鼠体内也未必产生很严重的体重影响。
从下图来看，PK方面，信达HER2 ADC一定程度上优于T-DXD。
BI354（HER2抗体偶联物[ADC]）在晚期实体瘤和乳腺癌（BC）患者中的研究：一期研究结果
IBI354是一种HER2抗体偶联物（ADC），由曲妥珠单抗（抗HER2抗体）与拓扑异构酶I抑制剂结合而成。方法
符合条件的患者为标准治疗失败或不耐受者。通过免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）评估HER2改变。IBI354按0.8-15 mg/kg的剂量每3周或每2周给药。选择6 mg/kg以上的剂量进行扩展。主要终点是安全性，次要终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS），均根据RECIST v1.1标准评估。
截至2024年3月22日，318名患者在中国和澳大利亚入组（女性占89.9%，中位年龄56.0岁，ECOG PS 1占73.0%，先前接受过≥2种治疗方案的占85.8%）。中位治疗持续时间为14.2周（范围：3.1-37.3），其中215名患者（67.6%）仍在接受治疗。所有探索的剂量水平均未出现剂量限制性毒性（DLT）。257名患者（80.8%）发生了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。总共16.7%的患者出现≥3级TRAEs（常见的有中性粒细胞减少症[5.3%]、白细胞减少症[3.5%]和贫血[2.5%]），在12 mg/kg Q3W组中为16.0%。11名患者（4.1%）出现了严重TRAEs。1名患者（0.3%）因TRAEs需要减量，1名患者（0.3%）需停药，且无TRAEs导致死亡。1名患者（0.3%）出现了1级间质性肺病。截至2024年4月25日，针对HER2阳性（HER2 2+/FISH+或3+）乳腺癌患者（n=44，中位先前治疗次数为4），ORR为61.4%（95% CI: 45.5-75.6），DCR为88.6%（95% CI: 75.4-96.2）。各剂量水平的ORR和DCR分别为：6 mg/kg Q3W（n=14）为57.1%（95% CI: 28.9-82.3）和85.7%（95% CI: 57.2-98.2）；9 mg/kg Q3W（n=15）为53.3%（95% CI: 26.6-78.7）和86.7%（95% CI: 59.5-98.3）；12 mg/kg Q3W（n=15）为73.3%（95% CI: 44.9-92.2）和93.3%（95% CI: 68.1-99.8）。对于HER2低表达（HER2 1+或2+/FISH-）乳腺癌患者（n=26，中位先前治疗次数为4），12 mg/kg Q3W的ORR为53.8%（95% CI: 33.4-73.4），DCR为88.5%（95% CI: 69.8-97.6）。DoR和PFS尚未成熟。
IBI354耐受性良好，尤其在12 mg/kg的较高剂量下。HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者均显示出良好的疗效。
IBI354在晚期胃肠道（GI）癌症患者中的安全性和有效性：一期研究结果
该研究报告了IBI354 在晚期胃肠（GI）癌症患者中的安全性和疗效。
招募了符合条件的晚期/不可切除或转移性结直肠癌（CRC）、胆道癌（BTC）、胃癌和胃食管交界癌（G/GEJC）以及其他对标准治疗失败或耐受不良的 GI 癌症患者。IBI354 以 0.8-15 mg/kg 的剂量每 3 周或每 2 周给药。主要终点是安全性，次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS），均根据 RECIST v1.1 进行评估。在本报告中，安全性和疗效评估针对 HER2 IHC 3+ 或 ISH/FISH+ 的 GI 癌症患者，剂量水平为 ≥ 6 mg/kg 每 3 周或每 2 周。
截至 2024 年 3 月 22 日，共招募了 34 名患者（男性：61.8%，中位年龄：59.0 岁，ECOG PS 1：91.2%，IV 期：100%，之前的治疗方案 ≥ 2：76.5%，CRC：73.5%）。中位治疗持续时间为 21.1 周（范围：6.1-37.3）。治疗相关的不良事件（TRAEs）发生在 30 名（88.2%）患者中，3 级及以上 TRAEs 发生在 6 名（17.6%）患者中。常见的 TRAEs（≥ 20%）包括恶心（55.9%）、贫血（32.4%）、中性粒细胞减少（29.4%）和白细胞减少（26.5%）。未观察到间质性肺病（ILD）。未观察到严重的 TRAEs。没有 TRAEs 导致剂量减少、治疗中断或死亡。IBI354 在 GI 癌症中的安全性与整个研究队列相当。截至 2024 年 4 月 25 日，在 34 名至少进行过一次肿瘤评估的患者中，ORR 为 55.9%（95% CI: 37.9-72.8），DCR 为 91.2%（95% CI: 76.3-98.1）。共有 19 名患者出现部分缓解，其中包括 4 名 HER2 IHC 2+/FISH+ 或 ISH+ 的患者中的 3 名（1 例 G/GEJC、1 例 BTC 和 1 例 CRC），以及 30 名 HER2 IHC 3+ 的患者中的 16 名（13 例 CRC、2 例 BTC 和 1 例 G/GEJC）。DoR 和 PFS 尚未成熟。
IBI354 耐受性良好，并在晚期 GI 癌症患者中显示出令人鼓舞的疗效。
IBI354在晚期妇科癌症患者中的研究结果（I期研究）
该研究报告了 IBI354 在晚期妇科癌症患者中的安全性和疗效，进行了一项 I 期研究。
招募了符合条件的患者，这些患者为 HER2 IHC 1+、2+ 或 3+ 的晚期宫颈癌（CC）、子宫内膜癌（EC）或铂耐药性卵巢癌（OC），并且对标准治疗失败或耐受不良。患者接受 IBI354 的剂量为 6、9 或 12 mg/kg，每 3 周一次。主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS），均根据 RECIST v1.1 进行评估。
截至 2024 年 3 月 22 日，已有 129 名患者入组（中位年龄：57.0 岁，ECOG PS 1：69.8%，既往治疗方案 ≥ 2：82.2%），其中包括 89 名卵巢癌患者、26 名宫颈癌患者和 14 名子宫内膜癌患者。大多数患者的 HER2 表达情况为 IHC 1+（65.6%）和 2+（27.3%）；7.0% 为 IHC 3+。中位治疗持续时间为 12.3 周（范围：3.1-33.3 周）。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在 105 名患者（81.4%），其中 21 名（16.3%）患者出现 3 级及以上的不良事件。最常见的 TRAEs（≥20%）包括贫血（34.1%）、白细胞减少（30.2%）、恶心（29.5%）和中性粒细胞减少（21.7%）。未观察到间质性肺病。严重 TRAEs 发生在 7.0% 的患者中。没有 TRAEs 导致治疗中断或死亡。1 名患者因 TRAE 导致剂量减少。IBI354 在妇科癌症患者中的安全性与整个研究队列相当。截至 2024 年 4 月 25 日，对于至少进行过一次肿瘤评估的患者（n=124），ORR 为 39.5%（95% CI: 30.9-48.7），DCR 为 83.1%（95% CI: 75.3-89.2）。在卵巢癌患者（n=86）中，ORR 为 41.9%（95% CI: 31.3-53.0），DCR 为 81.4%（95% CI: 71.6-89.0）。对于 12 mg/kg 组的 40 名卵巢癌患者，ORR 和 DCR 分别为 45.0%（95% CI: 29.3-61.5）和 90.0%（95% CI: 76.3-97.2）。对于 14 名 HER2 2+/3+ 的宫颈癌和子宫内膜癌患者，ORR 和 DCR 分别为 57.1%（95% CI: 28.9-82.3）和 92.9%（95% CI: 66.1-99.8），其中 1 名患者（子宫内膜癌）达到了完全缓解，7 名患者（4 名宫颈癌和 3 名子宫内膜癌）达到了部分缓解。缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）尚未成熟。
IBI354 耐受良好，并在晚期妇科癌症患者中显示出良好的疗效。
通过以上临床数据来看，推断IBI354的RP2D可能为12mg/kg，以此来看信达的ADC payload，比宜联的ADC payload，以及DXD毒性要低。
对比其它HER2 ADC，IBI354的初步数据跟恒瑞和第一三共的数据相当。还需要继续等待后续临床数据，如PFS，OS等。以下数据由西南证券整理。
信达利用自身充足的现金优势，早期以引进技术平台切入ADC赛道，如今又以内研平台进一步驱动ADC药物的开发。从目前数据来看，还不能完全来评判，前后信达第一代和内研新一代两个平台的优劣。可以见得的是，信达由原来的糖定点偶联改为了现在马来酰胺半胱氨酸偶联，同时也省去了授权费用。单一的偶联因素可能很难去撼动ADC的整体疗效，需要综合考虑。而半胱氨酸偶联，作为DAR8本身就是定点偶联。至于逆迈克尔反应致使ADC不稳定产生多大的毒性，如今仍没有足够绝对的数据支撑。半胱氨酸偶联仍是目前主流。
