今天来学习癌症中的 Fcγ受体和免疫调节抗体。
临床前研究表明，基于免疫球蛋白G(IgG)的治疗方法的有效性不仅取决于它们阻断或结合靶标的能力，还取决于抗体的恒定区（Fc）及其与Fcγ受体（FcγRs）的相互作用，Fc-FcγR相互作用对于肿瘤靶向抗体的活性至关重要。
这篇综述讨论了目前对FcγRs对免疫调节抗体体内活性的贡献的理解，以及将临床前模型的结果转化为临床的挑战。此外，回顾了人FcγRs的遗传变异对治疗性抗体活性的影响，以及如何利用抗体工程开发下一代癌症免疫疗法。
主要内容
CTLA4
Ipilimumab (IgG1 κ-chain)：FDA/EMA批准，用于转移性黑色素瘤。
Tremelimumab (IgG2 κ-chain)：FDA/EMA批准，用于非小细胞肺癌、黑色素瘤和肝癌。
PD1
Tizlelizumab (IgG4 κ-chain)：具有Fc修饰，处于III期临床试验，用于食管鳞状细胞癌。
Pembrolizumab (IgG4 κ-chain)：具有Fc修饰，FDA/EMA批准，用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、RCC等。
Nivolumab (IgG4 κ-chain)：具有Fc修饰，FDA/EMA批准，用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等。
PDL1
Durvalumab (IgG1 κ-chain)：具有Fc修饰，FDA/EMA批准，用于膀胱癌。
Avelumab (IgG1 λ-chain)：FDA/EMA批准，由Pfizer公司开发，用于默克尔细胞癌。
Atezolizumab (IgG1 κ-chain)：具有Fc修饰，FDA批准，用于膀胱癌。
LAG3
Relatlimab (IgG4 κ-chain)：具有Fc修饰，FDA/EMA批准，用于黑色素瘤。
TIGIT
Tiragolumab (IgG1 κ-chain)：处于III期临床试验，用于非小细胞肺癌和食管癌。
ICOS
Feladilimab (IgG4 κ-chain)：具有Fc修饰，处于III期临床试验，用于实体瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、头颈癌等。
CD40
2141-V11 (IgG1 κ-chain)：具有Fc修饰，处于I/II期临床试验，用于实体瘤：皮肤癌、胶质母细胞瘤等。
Sotigalimab (IgG1 κ-chain)：具有Fc修饰，处于I期临床试验，用于实体瘤：结直肠腺癌、胰腺导管腺癌等。
这些抗体通过不同的机制，如阻断免疫抑制信号、促进免疫细胞的激活和增殖，或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来增强对肿瘤的免疫反应。每个抗体的IgG亚类和Fc修饰情况也列在上表，这些因素可以影响抗体的效应功能和半衰期。
2、 人Fcγ受体的表达模式及其对治疗性IgG1、IgG2和IgG4的亲和力
Human FcγRs, their expression pattern and affinity for therapeutic IgG1, IgG2 and IgG4
FcγRs是一类能够结合免疫球蛋白G（IgG）的Fc区域的受体，它们在调节抗体的效应功能中起着核心作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。
FcγRs的激活可以促进免疫细胞如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和树突状细胞的功能，从而增强对肿瘤细胞的免疫反应。
FcγRs的遗传多态性影响个体对免疫治疗的反应，某些遗传变异可以改变FcγRs的功能，从而影响治疗效果。
FcγRI (CD64)：高亲和力受体，能够结合单体IgG和免疫复合物（IC）IgG。对于IgG1、IgG3和IgG4具有高亲和力，但不与IgG2结合。对于不同亚型的IgG，IgG1和IgG3能够有效的激活FcγR，对应的IgG2和IgG4激活FcγR的能力就较弱。
FcγRII (CD32)：低亲和力受体，只能结合IgG复合物。FcγRIIa (CD32a) 是激活性受体。FcγRIIb (CD32b) 是抑制性受体，与激活性FcγRs竞争抗体的Fc部分，通过其细胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）发出抑制信号。
FcγRIII (CD16)：低亲和力受体，只能结合IgG复合物。FcγRIIIa (CD16a) 是激活性受。FcγRIIIb (CD16b) 是无信号传导能力的受体，它与FcγRIIa在cis中相互作用以增强中性粒细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），但其对抗体效应功能的总体贡献仍有争议。
在表达模式方面：
FcγRI主要在单核细胞和树突细胞上表达，活化时也可在中性粒细胞上表达。
FcγRIIa在所有髓样细胞和血小板上表达。FcγRIIb在B细胞、单核细胞和树突细胞的亚群上表达。
FcγRIIIa（CD16a）在NK细胞和单核细胞上表达，而FcγRIIIb（CD16b）的表达限制在中性粒细胞和嗜碱粒细胞上。
这些FcγRs的表达和亲和力对于IgG抗体的治疗活性至关重要，因为它们影响抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。不同的IgG亚类和Fc修饰可以改变这些相互作用，从而影响治疗效果。
附：单体IgG是指单个的IgG分子，免疫复合物（Immune Complexes, IC）是由抗体（如IgG）和它们相应的抗原结合形成的复合体。
如何通过抗体工程来改善治疗效果
通过抗体工程可以改变抗体的Fc区域，从而调节其与FcγRs的结合亲和力，增强或减弱特定的免疫效应功能。
如通过在IgG1抗体中去除岩藻糖（afucosylation）可以增强其与FcγRIIIa的结合，从而增强ADCC效应。
通过在IgG4抗体中引入特定的突变（如S228P）可以减少其与FcγRs的结合，从而减少可能的负面效应，如T细胞耗竭。
抗体的Fc区域还可以通过引入新的突变或改变糖基化模式来增强其与特定FcγRs的结合，从而提高治疗效果。
3、非小细胞肺癌、肾细胞癌和结直肠癌患者关键免疫亚群中Fcγ受体mRNA的表达
FCGR1A：在所有三种肿瘤类型中，FCGR1A的表达主要限制在髓样细胞中。
FCGR2A：FCGR2A也在髓样细胞中表达，但在NSCLC和RCC中，NK细胞的FCGR2A表达水平较正常组织和血液样本低。
FCGR2B：FCGR2B在巨噬细胞和单核细胞中的表达在三种肿瘤类型中均上调。
FCGR3A：FCGR3A在单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞中表达。在NSCLC和RCC中，NK细胞的FCGR3A表达水平较正常组织和血液样本低。
在肿瘤微环境（TME）中，FcγR的表达可能受到调节，这可能影响治疗性抗体的功能。例如，FCGR2B在肿瘤中的上调可能与巨噬细胞和单核细胞的激活有关，而NK细胞中FCGR3A的下调可能与肿瘤免疫逃逸机制有关。
这些数据来自公开的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，通过分析这些数据，研究者能够评估不同FcγRs在关键免疫细胞群中的表达情况。这些信息有助于理解肿瘤微环境中FcγRs的异质性，以及它们如何影响免疫治疗的效果。需要注意的是，这些数据还需要在蛋白水平上进行验证，以确认mRNA表达水平的变化是否确实转化为蛋白表达的变化。
4、单克隆抗体在肿瘤中针对T细胞免疫检查点的作用机制
CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）
CTLA4是T细胞上的一个免疫检查点分子，它与CD28竞争性地结合CD80和CD86，从而抑制T细胞的激活。抗CTLA4抗体（如ipilimumab）通过阻断CTLA4，允许CD28与CD80和CD86结合，从而促进T细胞的激活。在肿瘤微环境中，CTLA4主要在调节性T细胞（Treg）上表达，抗CTLA4抗体可以通过与激活的FcγRs（如FcγRIV）相互作用，促进Treg细胞的消耗，从而增强抗肿瘤免疫反应。
PD1（程序性死亡蛋白1）和PDL1（PD1配体）
PD1是T细胞表面的一个抑制性受体，它与其配体PDL1结合后，会抑制T细胞的激活和增殖。抗PD1抗体（如nivolumab和pembrolizumab）通过阻断PD1与PDL1的结合，维持T细胞的激活状态，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。抗PDL1抗体（如durvalumab和avelumab）则通过阻断PDL1与PD1的结合，阻止PDL1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APCs）上对T细胞的抑制作用。
LAG3（淋巴细胞激活基因3）和TIGIT（T细胞免疫受体具有免疫球蛋白和ITIM结构域）
LAG3和TIGIT是表达在Teff细胞上的共抑制受体，与T细胞耗竭和降低肿瘤杀伤活性相关。抗LAG3抗体（如relatlimab）和抗TIGIT抗体（如tiragolumab）通过阻断LAG3和TIGIT的抑制作用，增强Teff细胞的抗肿瘤活性。这些抗体可能通过FcγRs的相互作用，促进Treg细胞的消耗，同时增强Teff细胞的活性。
除了阻断免疫检查点外，还有一类抗体旨在通过激活性免疫调节受体（如CD40、OX40、4-1BB等）直接传递激活信号给效应免疫细胞。
5、靶向T细胞共刺激受体ICOS和CD40的单克隆抗体在肿瘤中的作用机制
ICOS（CD278）:是一种在T细胞激活后诱导表达的共刺激受体，与ICOS配体（ICOSL）结合后，可以促进T细胞的活化、增殖和生存。抗ICOS抗体可以通过模拟ICOSL与ICOS的结合，独立于T细胞受体（TCR）的参与，直接激活T细胞。IgG1型的抗ICOS抗体可以通过与激活型FcγRs（如FcγRIIa）结合，消耗表达ICOS的细胞，如调节性T细胞（Treg）和活化的CD8+ T细胞（Teff）。IgG4型的抗ICOS抗体可以与抑制型FcγR（如FcγRIIb）结合，通过受体交叉链接促进ICOS的激活作用。
CD40（CD40）:CD40是一种在抗原呈递细胞（APCs）上表达的共刺激受体，与CD40配体（CD40L）结合后，可以促进免疫反应，包括树突状细胞（DCs）的成熟、T细胞的激活和增殖。抗CD40抗体可以模拟CD40L的作用，通过与CD40结合，传递激活信号给目标细胞。IgG1型的抗CD40抗体可以通过与FcγRIIb结合，促进CD40的交叉链接，从而增强其激活作用。通过在IgG1上引入特定的突变（如V11突变），可以增强与FcγRIIb的结合，进一步增强FcγRIIb介导的交叉链接。IgG2型的抗CD40抗体与FcγRs的结合能力较弱，因此可能产生较弱的消耗或激活作用。但如果存在IgG2-B亚型，则可以独立于FcγRs产生CD40激活作用。
这些抗体的作用机制涉及到复杂的免疫调节网络，包括直接的激活作用、通过FcγRs的效应功能（如ADCC和ADCP）以及通过激活性受体的信号传导。不同的IgG亚类和Fc修饰可以改变这些相互作用，从而影响治疗效果。此外，肿瘤微环境中FcγRs的表达水平和遗传多态性也会影响这些抗体的疗效。通过这些机制，抗ICOS和抗CD40抗体旨在增强T细胞对肿瘤的免疫反应，从而提高肿瘤免疫治疗的效果。
6、靶向T细胞共刺激受体OX40和4-1BB的单克隆抗体在肿瘤中的作用机制
OX40（CD134）
OX40是在T细胞激活后表达的共刺激受体，与OX40配体（OX40L）结合后，可以促进T细胞的存活、增殖和分化。
抗OX40抗体可以模拟OX40L的作用，独立于T细胞受体（TCR）的参与，直接激活T细胞。
IgG1型的抗OX40抗体可以通过与激活型FcγRs（如FcγRIIa）结合，消耗表达OX40的细胞，如调节性T细胞（Treg）。
IgG2型的抗OX40抗体与FcγRs的结合能力较弱，因此可能产生较弱的消耗或激活作用。但如果存在IgG2-B亚型，则可以独立于FcγRs产生OX40激活作用。
4-1BB（CD137）
4-1BB是在T细胞激活后表达的共刺激受体，与4-1BB配体（4-1BBL）结合后，可以促进T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生。
抗4-1BB抗体可以模拟4-1BBL的作用，独立于TCR的参与，直接激活T细胞。
IgG4型的抗4-1BB抗体可以通过与抑制型FcγR（如FcγRIIb）结合，通过受体交叉链接促进4-1BB的激活作用。
IgG2型的抗4-1BB抗体与FcγRs的结合能力较弱，因此可能产生较弱的消耗或激活作用。但如果存在IgG2-B亚型，则可以独立于FcγRs产生4-1BB激活作用。
小结
FcγRs在癌症免疫治疗中扮演着重要角色，需开发新的抗体工程策略，以进一步提高抗体治疗的特异性和效力。也需深入研究FcγRs在不同肿瘤类型和不同患者群体中的作用，以实现更精准的个体化治疗。并结合其他免疫治疗策略，如免疫检查点抑制剂、细胞疗法等，以提高治疗效果。
参考文献：
Galvez-Cancino, Felipe et al. “Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer.” Nature reviews. Cancer vol. 24,1 (2024): 51-71. doi:10.1038/s41568-023-00637-8.
