帕金森AAV疗法
学术
2024-10-20 11:18
湖北
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今日，MeiraGTx Holdings plc（以下简称MeiraGTx）宣布，其在研帕金森基因治疗AAV-GAD在一项小型试验中取得了积极的顶线数据，安全性和耐受性的主要终点达到，关键性疗效终点也获得具有统计学和临床意义上的改善。根据报道，该试验的顶线数据将支持推进AAV-GAD的3期临床。目前MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。AAV-GAD是一种研究性基因疗法，旨在利用AAV载体将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中GABA的产生。GABA是一种抑制性神经递质，能够帮助运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，而GAD是GABA合成中的限速酶。AAV-GAD需要通过微创手术实现给药，并使用MeiraGTx专有设备。通过手术给药，可以实现所需剂量的降低。AAV-GAD正在进行一项随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025，该研究中使用的AAV-GAD产品是在MeiraGTx公司全资工厂中通过其商业化平台工艺生产的。该研究主要评估至少有12个月左左旋多巴治疗史，并处于关闭状态下运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分评分≥25分的帕金森患者接受AAV-GAD治疗的安全性和耐受性；探索性疗效终点包括MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下从基线到第26周的平均变化和帕金森病问卷（PDQ-39）评分。该研究入组患者14名，被随机分配到三个队列，分别为21×1010VG高剂量组（n=5）、7.0×1010VG低剂量组（n=5），假手术对照组（n=4）。AAV-GAD安全性和耐受性良好，无与AAV-GAD治疗相关的严重不良事件 （SAE）。在第26周时，高剂量组中MDS-UPDRS第三部分评分在关闭状态下较基线平均改善18分，具有统计学意义；对照组和低剂量组没有显著变化。
高剂量组和低剂量组的PDQ-39评分较基线有显著改善，第26周时对照组无显著变化。高剂量组PDQ-39评分较基线提高8分，低剂量组提高6分，对照组恶化0.2分无统计学意义。
PDQ-39评分的剂量反应为：高剂量组100%反应，低剂量组60%反应，对照组25%反应。另外，MeiraGTx总裁兼首席执行官Alexandria Forbes表示：“在3项独立的多中心临床研究共58名患者中，并没有观察到与AAV-GAD 治疗相关的SAE。”目前，MeiraGTx公司正在与美国、欧洲和日本的监管机构进行关于启动3期研究的讨论。帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，是仅次于阿尔兹海默症的第二大常见神经退行性疾病。目前，全球范围内有超过1000万人患有帕金森。帕金森病理改变主要以黑质多巴胺神经元丢失以及α-突触核蛋白聚集体为主，目前常见药物为左旋多巴，左旋多巴虽然能够通过补充脑内的多巴胺水平来帮助患者缓解运动障碍等症状，但无法做到根治，可能随着药效波动伴有明显副作用（例如：开关现象），且并不能逆转疾病的进展。这几年，随着AAV基因治疗展现出的蛋白质代替疗法的潜力，也出现了不少帕金森AAV基因治疗项目，比较常见的靶基因有：多巴胺合成的关键酶芳香酸脱羧酶(AADC)、神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、肌肉来源的营养因子Neurturin(NRTN)、谷氨酸脱羧酶（GAD）等。除了MeiraGTx的AAV-GAD，进展比较快的还有拜耳(Bayer)/AskBio的AB-1005。AB-1005于2024年7月获得美国FDA授予用于治疗中度帕金森病的快速通道资格。AB-1005是一种AAV-GDNF，今年早些时候发布了早期临床数据，数据显示：11名患者达到了主要安全性终点，耐受性良好，没有严重不良事件发生。AB-1005能够输送至大脑的壳核区域。国内也有不少公司正在进行帕金森AAV基因治疗的开发，包括天泽云泰和恒瑞医药，两家公司的候选药物都已经获得NMPA的临床批件。
天泽云泰的VGN-R09b（AAV-AADC），已经获得NMPA和美国FDA的临床批准，目前正在进行针对原发性帕金森病的临床研究。不过该候选药物开发的对象并非老年人，而是针对AADC缺乏的儿童。此外，VGN-R09b针对芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）的注册临床研究还获得了NMPA的批准。恒瑞医药子公司上海瑞宏迪医药的RGL-193，是一款AAV双基因药物，靶基因尚不明，根据公司公告RGL-193可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。RGL-193已经获得NMPA的临床批件，用于治疗帕金森。1.https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-positive-data-randomized-sham-controlled识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
