基于角膜生物力学特性的早期圆锥角膜智能诊断研究进展

南开大学医学院 南开大学眼科学研究院 天津市眼科医院 南开大学附属眼科医院 天津市眼科研究所 天津市眼科学与视觉科学重点实验室 天津医科大学眼科临床学院，天津 300020

通信作者：王雁，Email：wangyan7143@vip.sina.com

圆锥角膜是一种常见的角膜扩张性疾病，主要表现为角膜中央或旁中央扩张变薄并向前呈锥形突出，常造成高度不规则散光，晚期视力显著下降而致盲^[1]。圆锥角膜多发于青春期，发病率为0.05%~0.23%，90%的患者双眼不对称发病，是角膜屈光手术的绝对禁忌证^[2]。随着近视发病率的升高，角膜屈光手术的需求日益增多，早期筛查潜在圆锥角膜，避免术后发生角膜扩张性疾病等十分重要。然而，亚临床圆锥角膜(subclinical keratoconus，SKC)、顿挫型圆锥角膜(frome fruste keratoconus，FFKC)、可疑圆锥角膜(keratoconus suspect，KCS)以及临床前期圆锥角膜等早期圆锥角膜的概念定义不清，为其相关诊治带来了困难，容易造成误诊和漏诊^[3,4]。目前，全球圆锥角膜的诊断标准不一，分级分类错综复杂、交叉重叠，存在诸多争议，临床工作中多数医师结合个人经验进行诊治，具有一定的主观性，其准确性受到医师经验和阅历的影响^[5]。因此，早期圆锥角膜的发现、诊断较为困难，对眼科医师，尤其是屈光医师的临床诊治提出了挑战。

既往对于圆锥角膜的诊断多是基于临床症状和体征、裂隙灯显微镜检查和角膜地形图检查，然而圆锥角膜的早期症状和体征变化并不明显。已有研究报道，圆锥角膜患者的蛋白激酶和其他分解代谢酶增加，蛋白激酶抑制剂水平降低，导致角膜交联结构恶化，角膜基质减少，角膜生物力学特性变得不稳定，机械强度减弱^[6]。圆锥角膜发生的根本原因在于角膜生物力学特性的异常，角膜的形态学改变是继发表现，当角膜形态出现明显改变时，则预示着病情已经发展到了中晚期^[7,8]。目前，人工智能(artificial intelligence，AI)技术逐渐应用于眼科领域。AI一方面可充分利用临床上获得的各种类别图像中的潜在信息进行疾病诊断，另一方面可用于预测疾病的发生、进展或手术风险等。AI技术可以提取更多未知的信息进而进行更全面的分析，利用角膜生物力学特性进行早期圆锥角膜的智能诊断已成为近年来研究的热点问题。本文对基于角膜生物力学特性的早期圆锥角膜智能诊断研究进展进行综述。

自20世纪60年代以来，体外分析角膜生物力学特性的研究已多有报道，但近十年才发展出研究在体角膜生物力学特性的方法^[9]。目前在临床实践中，主要有眼反应分析仪(ocular response analyzer，ORA)和可视化角膜生物力学分析仪(corneal visualization Scheimpflug technology，Corvis ST)2种设备测量角膜生物力学特性^[10]。

1.1 基于ORA诊断早期圆锥角膜

ORA是首个在体测量角膜生物力学的设备，具有自动化的XYZ定位系统，可精确对准角膜顶点进行测量，原理是利用空气脉冲动态双向压平角膜，光电信号记录角膜双向压平的时间点，测量2次压平时的压力P1、P2。角膜的黏弹性特征和脉流气冲的动态性使得这2次压平时的压力值不同，压力的差值(P1－P2)定义为角膜滞后量(corneal hysteresis，CH)，主要反映角膜黏性阻力，即角膜组织吸收和分散能量的能力；角膜阻力因子(corneal resistance factor，CRF)则是基于大规模的临床资料分析，根据2次压平的压力值，通过特定的算法计算(CRF＝P1－0.70×P2－3.08)，被认为是气流脉冲在压迫角膜过程中受到阻力的总和，即黏性阻力和弹性阻力，反映角膜硬度。

Shah等^[11]发现圆锥角膜的CH低于正常角膜，同样Schweitzer等^[12]发现与正常角膜相比，扩张性角膜的CH值明显降低。大量研究显示，ORA参数在圆锥角膜和正常角膜之间具有显著差异，可以辅助诊断圆锥角膜。Touboul等^[13]采用ORA筛查角膜屈光手术术前圆锥角膜患者，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析发现ORA参数敏感性和特异性低。Wolffsohn等^[14]采用ORA测定37例圆锥角膜患者和37例年龄、性别匹配的健康角膜的气压－角膜变形关系，ROC曲线分析显示角膜生物力学指标对圆锥角膜的检测和圆锥角膜严重程度的预测比传统使用角膜曲率和角膜厚度评估略有提高。Hallahan等^[15]对27例未受影响患者的54眼和25例圆锥角膜患者的49眼进行检测，评估CH、CRF和16个ORA衍生的变量区分圆锥角膜和非患病状态的能力，发现与变形深度和压力－变形关系相关的衍生变量对于检测圆锥角膜表现出非常高的准确度。

Fontes等^[16]对单侧圆锥角膜患者和性别、年龄匹配的健康对照者进行分析发现，各组间CH和CRF比较差异均无统计学意义，圆锥角膜的对侧眼与对照组相比有降低趋势。Ayar等^[17]同样发现FFKC的CH和CRF低于正常对照眼。已有研究表明ORA及其衍生的波形参数有助于筛查早期圆锥角膜，结合波形参数评估，诊断圆锥角膜的准确性、敏感性、特异性均明显提高^[18]。研究报道圆锥角膜的压平信号曲线平坦化，包含更多的振荡、较低的振幅和较大的变异性，Kerautret等^[19]的病例报道证实了这一点。该病例报道了1例单侧角膜扩张的患者，双眼CH和CRF几乎相同，但波形形态明显不同。Hashemi等^[20]对40项ORA指标分析发现H21和CRF是早期圆锥角膜较好的预测因子。Ventura等^[18]评估单独使用41个ORA参数区分Ⅰ级和Ⅱ级圆锥角膜与正常角膜的能力，发现ORA波形参数更适合区分Ⅰ级和Ⅱ级圆锥角膜与正常角膜。Johnson等^[21]回顾性分析了圆锥角膜患者54例73眼、FFKC患者32例42眼和年龄、性别匹配的健康受试者115名115眼的角膜生物力学特性，发现CH和CRF可以帮助诊断早期圆锥角膜。

由于生物力学特性的复杂性及生物力学参数分布的重叠性，单一的生物力学参数并不能准确区分圆锥角膜或早期圆锥角膜，应结合其他参数一起评估。

1.2 基于Corvis ST诊断早期圆锥角膜

Corvis ST通过自动喷出的脉冲气流对角膜实现2次压平，由Scheimpflug高速相机以4 330帧/s的拍摄速度记录角膜形变过程，获得角膜动态反应参数、波形图及形变视频表征角膜生物力学特性。而角膜生物力学参数包括2部分：(1)角膜动态反应参数，如第一压平时间(time to reach the first applanation，A1T)、第一压平长度(length at the first applanation，A1L)、第一压平速度(velocity at the first applanation，Vin)、第二压平时间(time to reach the second applanation，A2T)、第二压平长度(length at the second applanation，A2L)、第二压平速度(velocity at the second applanation，Vout)、峰距、最大凹陷形变幅度(deformation amplitude at the highest concavity，HCDA)、最大凹陷曲率半径(radius at the highest concavity，HCR)、最大凹陷时间以及角膜偏转幅度和角膜偏转下面积等。(2)经过内部程序计算得出的反映角膜生物力学特征的综合参数，如形变幅度(deformation amplitude，DA)比值、角膜硬度参数(stiffness parameter at the first applanation，SPA1)和综合半径(integrated radius，IR)等。DA比值分别描述了角膜顶点和顶点旁1、2 mm位置的形变幅度比值，其值越大，角膜硬度越低；SPA1反映角膜第1次压平时受力(单位为mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)与形变程度(单位为mm)的比值，是反映角膜硬度的参数之一，其值越大表明角膜越硬；IR是反向凹面半径(形变凹相期间曲率半径的倒数)曲线下的面积，其值越大说明角膜抵抗形变的能力越差，硬度越低。

Corvis ST在圆锥角膜的诊断中具有重要作用^[22,23]。首先是针对测量角膜生物力学参数重复性有大量研究，Ali等^[24]检查圆锥角膜45眼和健康眼103眼，发现眼压和中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)具有高度可重复性，HCDA和A1T具有较好可重复性。Nemeth等^[25]使用Corvis ST进行3次连续测量，发现健康眼的眼压和CCT同样显示出很高的重复性。Tian等^[26]进行了一项前瞻性研究，分别用三维眼前节分析系统(Pentacam)和Corvis ST测量圆锥角膜患者60例60眼和正常对照者60人60眼的角膜形态学参数和角膜生物力学参数，证实圆锥角膜患者与健康人之间角膜生物力学参数存在显著差异，HCDA对圆锥角膜具有较好的诊断效果，曲线下面积(area under curve，AUC)为0.882，敏感性为81.7%。Elham等^[27]将圆锥角膜48眼[根据Pentacam圆锥角膜地形分类(topographic keratoconus classification，TKC)分2个亚组]与正常眼50眼进行生物力学比较，ROC曲线分析显示圆锥角膜亚组间各参数差异均无统计学意义，A1T和HCR可以很好地区分正常角膜与圆锥角膜，A2T、Vout和HCDA可以较好地区分正常角膜与圆锥角膜。Fuchsluger等^[28]对未进行角膜胶原交联术(corneal collagen cross-linking，CXL)的圆锥角膜39眼、CXL术后的圆锥角膜28眼及年龄匹配的健康眼50眼进行研究，发现Vout和A2L是鉴别健康角膜和圆锥角膜及CXL术后圆锥角膜和未进行CXL的圆锥角膜的有效生物力学参数，且引入新参数(A1L-A2L)可以准确地区分CXL术后圆锥角膜和未进行CXL的圆锥角膜以及健康角膜。Steinberg等^[29]在调整眼压和CCT的影响后，对正常眼87眼、SKC 27眼、KCS 42眼和圆锥角膜65眼的Pentacam HR和Corvis ST检查结果进行回顾性分析，同样发现Corvis ST有助于圆锥角膜的筛查。此外，Zhao等^[30]纳入圆锥角膜75眼，根据角膜曲率最大值分为3个组，发现随着圆锥角膜病情的加重，SP-A1逐渐变小。Rahmati等^[31]应用角膜动态形变视频，旨在建立健康角膜和圆锥角膜的特殊几何形状，并计算角膜表面的压力分布作为到角膜顶点的距离和时间的函数，然后使用耦合的有限元优化算法计算角膜的黏弹性力学特性，来区分健康角膜和圆锥角膜。

Peña-García等^[32]采用HCDA、A1L、CCT 3个参数构建判别函数，ROC分析显示所构建判别函数比单一参数区分正常眼和SKC的AUC高。Catalán-López等^[33]比较由Corvis ST测定的正常眼和单眼圆锥角膜对侧眼的角膜生物力学特征，发现A2L和CCT组合成最佳参数，有助于区分正常眼和早期圆锥角膜。目前，关于Corvis ST角膜生物力学参数对早期圆锥角膜和SKC、FFKC的诊断效果研究较少，且研究结果不一致。Huo等^[34]根据圆锥角膜临床特征和全球共识将单侧圆锥角膜对侧眼分为FFKC组和SKC组，发现2个组间生物力学存在显著差异，SKC的角膜生物力学特性明显弱于FFKC。也就是说随着早期圆锥角膜疾病严重程度的进展，其力学特性也随之减弱，这或许解释了早期圆锥角膜生物力学特性研究结果混乱不一很有可能是分组不同的原因。早期圆锥角膜的研究也应根据疾病程度对早期圆锥角膜进行细化分组，为早期圆锥角膜严重程度的生物力学分类和诊断提供基础和线索。

此外，Sedaghat等^[35]研究发现角膜生物力学联合角膜形态学参数诊断圆锥角膜和正常角膜的AUC高于所有单一的角膜生物力学指数。Chan等^[36]纳入SKC 23眼和正常人37眼，分析显示TBI具有更高的区分正常眼和SKC的能力。Guo等^[37]采用Pentacam和Corvis ST测量圆锥角膜患者408例517眼、FFKC患者83例83眼、正常人158名158眼的角膜形态学和生物力学参数，采用ROC分析发现BAD-D和TBI鉴别圆锥角膜和正常角膜效果较好，角膜前表面散光鉴别FFKC与正常角膜效果较好。Salomão等^[38]纳入1 295眼进行分析，包括正常组736眼、圆锥角膜组321眼、极不对称性扩张组113眼和呈现相对正常的地形图(very asymmetric ectasia with normal topography，VAE-NT)对侧眼125眼，使用Pentacam HR和Corvis ST获得角膜断层扫描和生物力学参数，TBI检测总角膜扩张的AUC为0.999，检测VAE-NT的AUC为0.966，在统计学上高于所有参数。此外也有多项研究证实了这一点，可能是因为TBI借助AI技术并且结合断层扫描和生物力学数据进行分析，优化了对圆锥角膜早期细微变化的检测。

随着对角膜生物力学研究的深入，发现角膜的生物力学特性在很大程度上受到基线因素的影响^[39,40]，如CCT、眼压、年龄、性别、种族、近视程度、角膜曲率、温度、角膜水化、角膜受力的位置和面积以及加载和卸载阶段空气脉冲的速度和压力等，这限制了其在体测量的准确性，进而影响早期圆锥角膜诊断的准确性和有效性。近年来，随着AI技术的发展，在眼科领域的应用越来越多^{[41,42,43,44,45,46]}，研究者试图运用机器学习(machine learning，ML)相关理论，控制生物力学影响因素，尝试诊断早期圆锥角膜。

Labiris等^[47]研究发现由7个ORA波形参数利用神经网络计算出的圆锥角膜匹配指数诊断圆锥角膜具有较高的准确性(准确率为97.7%，敏感性为91.18%，特异性为94.34%)，表明ML能够有效提高圆锥角膜的检测能力。Vinciguerra等^[48]以来自巴西的正常眼227眼和圆锥角膜102眼为训练集，采用Logistic回归分析以1 mm DA比值、2 mm DA比值、Vin、HCDA、Ambrósio相关水平厚度分布和SPA1为组合的Corvis角膜生物力学指数(corneal biomechanical index，CBI)区分正常眼和圆锥角膜的AUC为0.983。以0.5为临界值，准确率为98.2%，特异性为100%，敏感性为94.1%；在对来自米兰的正常眼251眼和圆锥角膜78眼的验证集中，同一分界点准确率为98.8%，特异性为98.4%，敏感性为100%。Ambrósio等^[49]采用逻辑回归、随机森林、支持向量机3种ML方法分析角膜形态学和生物力学参数，发现将CBI与Pentacam中的断层扫描参数(Belin/Ambrósio Deviation，BAD-D)相结合并使用随机森林法区分圆锥角膜和正常角膜的准确性最高。使用留一交叉验证法进行验证，最终得到组合参数(tomographic and biomechanical index，TBI)，当截断值为0.45时，AUC达0.996(准确率为97.5%，敏感性为96.2%，特异性为98.8%)，高于BAD-D和CBI，诊断角膜扩张性疾病的准确性达到了前所未有的高度。Tan等^[50]将Corvis ST角膜动态形变视频进行分割，并计算出新的参数，利用前馈神经网络将276眼(圆锥角膜138眼，正常角膜138眼)的参数进行训练，模型在外部验证集(78眼)中区分圆锥角膜，准确性、敏感性和特异性分别达到了98.7%、97.4%和100%，由此可见应用ML方法纳入角膜生物力学参数对提高圆锥角膜诊断准确性有明显效果。

Ventura等^[18]采用径向基函数神经网络的方法，将ORA所测得的41个波形参数组合分析，大幅提升了诊断轻度圆锥角膜(Amsler-Krumeich分级1级)^[51]的预测值(AUC＝0.964)。Luz等^[52]采用逐步逻辑回归的方法结合ORA波形参数和Pentacam中的BAD-D，诊断FFKC预测值很高(AUC＝0.953，敏感性为85.71%，特异性为98.68%)。Zhang等^[53]同样利用逐步逻辑回归法将ORA、Corvis ST和Pentacam所测得的参数进行训练，其模型对早期圆锥角膜诊断的敏感性、特异性分别达到了100%和84%。Atalay等^[54]利用判别函数分析法，对ORA波形参数和Pentacam的BAD-D进行学习，其模型最终AUC达0.948，敏感性为87.1%，特异性为91.4%。Francis等^[55]通过分析Corvis ST中变形幅度和偏转幅度的波形图，建立了复合黏弹性模型，并用多元逻辑回归分析法将模型中的参数进行拟合，在验证集(264眼)区分正常眼和圆锥角膜(包含FFKC)的准确率、敏感性和特异性分别达到了99.6%、99.5%和100%。Tian等^[26]纳入了FFKC、轻度圆锥角膜(TKC分级为1、1~2、2级患者)^[56]和正常薄角膜(最薄点角膜厚度<500 μm)共153眼，用反向传播神经网络，将来自Corvis ST的角膜生物力学参数和来自Pentacam的BAD-D结合建立诊断模型，ML模型的总体准确率达到了91%。Song等^[57]将SKC和正常角膜共194眼的BAD-D(Pentacam)及角膜生物力学参数(Corvis ST)用卡方自动交互检测和分类回归树算法生成决策树模型进行分析，并用十重交叉验证进行内部验证，66眼进行外部验证，其中分类回归树模型区分SKC在验证集中的准确率、敏感性和特异性分别为92.4%、90.3%和94.3%。Pérez-Rueda等^[58]同样将Pentacam与Corvis ST测量的参数利用逻辑回归法进行训练，其模型计算出的SKC指数诊断SKC的敏感性为89.5%，特异性为96.7%，准确率为94.9%。Lu等^[59]利用随机森林和神经网络，将频域光学相干断层扫描参数与Corvis ST中的角膜生物力学参数进行训练，其中随机森林模型诊断FFKC的准确性、敏感性和特异性分别达到了88.89%、75%和94.74%。此外，Karimi等^[60]将所测得的角膜生物力学参数(Corvis ST)用以构建有限元模型，并用人工神经网络对有限元模型计算出的应力值和角膜生物力学参数进行了训练，在验证集(155眼)预测圆锥角膜、KCS和健康角膜的准确率分别达到了91.20%、83.33%和80.35%。Chen等^[61]评估局部生物力学，通过基于1 mm内的72个像素点(576像素/8 mm＝72像素/mm)计算参数检测细微的生物力学变化，引入了一种表征局部角膜生物力学的新方法，诊断早期圆锥角膜准确率达95.73%，显著优于临床上现有的广泛使用的诊断方法，降低了误诊和漏诊率。目前，借助ML方法从生物力学角度对早期圆锥角膜的研究较少，但是借助ML能大幅提高ORA和Corvis ST相关参数在检测轻度或早期圆锥角膜方面的敏感性、特异性和准确率。以上研究证明ML在诊断早期圆锥角膜方面有一定的准确性和发展潜力。

Herber等^[62]根据地形图圆锥角膜分类系统(TKC分级)将434眼分为健康角膜、轻度圆锥角膜(TKC1级)、中度圆锥角膜(TKC2级)、重度圆锥角膜(TKC3级)4个组，并用线性判别分析和随机森林算法根据角膜生物力学参数(Corvis ST)开发分类模型，其中利用随机森林预测健康、轻度、中度、重度圆锥角膜的敏感性/特异性分别达到了91%/94%、80%/90%、63%/87%和72%/95%，总体准确率达78%。Langenbucher等^[63]同样根据TKC分级将439眼分为1~4级，并将角膜生物力学参数带入24种监督ML的模型中，其中支持向量机表现出最佳性能，正确分类的比例为65.1%。最近，Flockerzi等^[64,65]将560名受试者(448例圆锥角膜和112名正常对照)的CBI与圆锥角膜ABCD分级中的角膜前表面曲率半径、角膜后表面曲率半径、角膜最薄点厚度进行线性回归，得出CBI的线性方程CBiF，对应圆锥角膜ABCD分级中的严重程度划分出E0~E4共5级严重程度，从生物力学角度辅助圆锥角膜分级，但还需要大量应用验证其临床适应性。从角膜生物力学角度借助ML方法对圆锥角膜进行严重程度分级还处于起步探索阶段，而尽快地统一圆锥角膜的分类又是必要且紧迫的，因此需要借助ML方法进行深入研究。

基于角膜生物力学特性的智能诊断在诊断圆锥角膜方面具有很高的准确率和临床适用性，并对潜在圆锥角膜患者的早期筛查、及时治疗和良好预后提供了可能。借助AI技术从角膜生物力学角度辅助圆锥角膜严重程度分级也在探索阶段，虽然当前的研究面临着各种挑战，但随着对角膜生物力学研究的深入、AI技术愈加融入临床实践、先进的实验设备投入使用、全球数据库的共享及完善，基于角膜生物力学特性提升早期圆锥角膜智能诊疗水平具有良好的应用前景。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）