全身化疗药物的眼部副作用

文摘   2025-01-23 17:41   北京  

编者按全身化疗是最常见的癌症治疗方法。较新的抗肿瘤药物提高了侵袭性恶性肿瘤的存活率;然而,在某些情况下,它们可能会引起眼部副作用。1这些毒性可以从允许患者继续治疗的轻度效应到需要至少暂时停药的急性视力威胁效应。
为了促进早期治疗和减少这些事件发生时的严重并发症,本文旨在综述几类全身化疗药物的各种眼部效应,包括免疫检查点抑制剂(ICIs)、ALK抑制剂、MEK抑制剂、BRAF抑制剂和EGFR抑制剂。



免疫检查点抑制剂

ICIs是癌症治疗中常用的免疫疗法。T细胞上的免疫检查点蛋白与邻近细胞上的伴侣蛋白结合,使T细胞失活。2一些癌细胞表达伴侣蛋白,使T细胞失活,逃避免疫反应。ICIs抑制免疫检查点蛋白及其伴侣蛋白的结合,以防止T细胞失活。2

免疫检查点抑制剂通过上调身体免疫系统的活性来治疗癌症。然而,这也会导致身体其他部位的不良免疫反应,包括眼睛。Fortes等人发现,在一项对996名患者的研究中,只有28名患者(2.8%)在免疫检查点抑制剂治疗后回到医生那里解决眼部副作用。3报道的最常见的副作用是干眼综合征和葡萄膜炎,罕见的单一病例如视网膜脱离或Vogt-小柳-原田(VKH)样综合征。在本研究中报告眼部不良事件(AE)的所有患者中,只有1名患者因其症状需要永久停止ICI治疗。所有报告眼部不良事件的患者均通过治疗缓解、控制了症状,或未对临床进行随访。
PD-1是一种免疫检查点蛋白,通常是免疫检查点疗法的靶点。在侯等人进行的荟萃分析中,1/PD-1抑制剂疗法(如彭布罗利珠单抗和nivolumab)产生的眼科AE少于4抑制剂疗法。4当多种ICIs与PD-1抑制剂联合治疗时,会发生更多眼科AE。
葡萄膜炎是一种潜在的威胁视力的副作用,与免疫检查点抑制剂治疗有关,约有1%的患者发生。5表现范围从轻度急性前葡萄膜炎到伴有脉络膜渗出的致密性玻璃体炎。治疗通常包括局部治疗,以避免全身使用类固醇,但在一些严重的病例中,患者可能需要静脉输注类固醇以及停用ICI药物。症状可以在短短几天内消失,也可以长达一年。6
干眼症(DED)是在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中报道的最常见的眼部副作用。7多达24%接受ICI治疗的患者报告患有干眼综合征,治疗通常包括使用人工泪液、软膏或凝胶。7,8  虽然这是一种常见的副作用,但DED症状是暂时的,通常不需要患者停止ICI治疗。
Francis等人在2020年进行的一项研究检查了11名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的视神经炎,并跟踪了他们的临床结果。9与视神经炎的典型症状相反,患有视神经炎的患者表现出无痛的双侧视力下降,色觉丧失的发生率较低。每个报告视神经炎的患者停止ICI化疗,并接受类固醇、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗。
如果眼部不良事件对患者的长期视力健康或生活质量构成重大威胁,则可以重新调整患者的治疗计划。将来,检查眼部AE对患者化疗治疗和结果的长期后果的研究可能会为临床决策提供更大的背景。

ALK抑制剂

ALK抑制剂是较新的酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌。这些药物针对间变性淋巴瘤激酶(ALK),一种在非小细胞肺癌常见突变的致癌基因。10,11Chelala等人进行的PubMed文献搜索显示,7.3%的brigantinib治疗患者、13%的lorlatinib治疗患者、41%至71%的crizotinib治疗患者、9%的ceritinib治疗患者和6%的alectinib治疗患者出现眼部副作用。12据报告,一名患者在接受克唑替尼治疗后出现视神经病变,另一名患者出现黄斑水肿。
克唑替尼是一种ALK抑制剂,已知有眼部副作用。常见的副作用包括视觉效应,如闪光或光迹,通常在治疗的前2周内开始。13重要的是,这些视觉效果是暂时的,不需要患者改变或停止治疗。14

MEK抑制剂

MEK抑制剂是另一种针对MEK 1和MEK 2的化疗治疗,MEK 1和MEK 2是在某些黑色素瘤、结肠直肠癌和非小细胞肺癌的发展中起关键作用的蛋白质。15与MEK抑制剂治疗相关的罕见眼部AE包括葡萄膜炎、视网膜疾病(静脉闭塞和视网膜病变)和干眼症。16大多数副作用是轻微和短暂的,如果出现炎症,只需要局部使用类固醇。16视网膜静脉阻塞可能是停止MEK抑制剂治疗的指征;然而,应该进行认真的调查,以确保闭塞不是由于潜在的恶性肿瘤或其他血液异常。
MEK相关视网膜病变(MEKAR)是一种自限性但可能复发的疾病,可能表现为多灶性浆液性视网膜脱离,最初与中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR)相混淆。可能有助于与CSCR相鉴别的因素包括无脉络膜增厚、不太可能有色素上皮脱离(PED)以及眼底自发荧光不太可能有流槽(图1)。

图一。一名患有转移性皮肤黑色素瘤的61岁男性主诉双眼视力下降。全身治疗包括BRAF抑制剂encorafenib和MEK抑制剂binimetinib。右眼视力保持在20/20,左眼视力保持在20/20-2。右眼(A)和左眼(B)的光学相干断层扫描(OCT)显示了黄斑视网膜下液的长条,也称为“分裂”配置。全身用药没有停用。当患者1个月后再次就诊时,视网膜下积液已自行消退。图片由马里兰州Kapil Mishra提供。

BRAF抑制剂

BRAF抑制剂通常通过靶向在细胞分裂中起作用的MAPK途径来治疗BRAF诱导的黑色素瘤患者。17,18Choe等人的一项研究报告称,接受BRAF抑制剂vemurafenib治疗的患者出现了干眼、葡萄膜炎和结膜炎,所有这些症状在每位患者的治疗过程中都得到了成功控制。19 
由于共同参与MAPK信号通路,在治疗BRAF诱导的转移性黑色素瘤时,MEK抑制剂通常与BRAF抑制剂联合使用。18不足为奇的是,已知甲乙酮/BRAF抑制剂疗法也会产生类似于甲乙酮或BRAF单一疗法的眼部副作用。据报告,接受甲乙酮/BRAF抑制剂治疗的患者出现葡萄膜炎和脉络膜视网膜病变。20  

EGFR抑制剂

EGFR抑制剂是另一种广泛用于癌症治疗的常见药物。EGFR是一种参与与血管生成和癌细胞增殖相关的各种途径的蛋白质,EGFR抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼可抑制EGFR蛋白并减少癌症的扩散。21对于眼组织,EGFR通常用于维持角膜和结膜上皮。22,23因此,使用EGFR抑制剂时常见眼部副作用。其他报道的副作用包括结膜炎、睫毛毛滴虫和干眼症。24 

结论

虽然已经研究了全身化疗的眼部副作用,但还需要更多的研究来了解眼部副作用如何改变治疗计划并最终影响患者的预后。化疗可能会引发不良事件,这可能会危及患者的视力或极大地影响他们的生活质量。眼科医生和肿瘤学家之间的持续沟通是必要的,可以避免不必要的停药。
在未来,进行更大规模的机构范围的研究可以突出眼部副作用的临床意义,并为医生提供更多信息,以优化每个患者的生活质量和治疗方案。


参考文献

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