骨化三醇是一种在临床上有着重要应用的药物，但正确使用它需要了解其适应症、剂量、给药说明、不良反应等多方面的知识。以下将详细介绍骨化三醇的合理用药要点。
一、骨化三醇的国内批准适应症
1. 口服给药（软胶囊、普通胶囊剂）
（1）绝经后和老年性骨质疏松：随着年龄的增长，尤其是女性绝经后，骨量逐渐减少，容易发生骨质疏松。骨化三醇可以调节钙磷代谢，促进骨形成，对于预防和治疗绝经后和老年性骨质疏松具有重要作用。
（2）慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析病人之肾性骨营养不良症：慢性肾功能衰竭患者由于肾脏功能受损，不能正常代谢维生素 D，导致钙磷代谢紊乱，容易发生肾性骨营养不良。骨化三醇可以补充体内缺乏的活性维生素 D，改善钙磷代谢，缓解肾性骨营养不良的症状。
（3）术后甲状旁腺功能低下：甲状旁腺是调节钙磷代谢的重要器官，术后甲状旁腺功能低下会导致血钙降低，引起手足抽搐等症状。骨化三醇可以促进肠道对钙的吸收，提高血钙水平，缓解甲状旁腺功能低下的症状。
（4）特发性甲状旁腺功能低下：特发性甲状旁腺功能低下是一种原因不明的甲状旁腺功能减退症，骨化三醇同样可以用于治疗这种疾病。
（5）假性甲状旁腺功能低下：假性甲状旁腺功能低下是一种由于甲状旁腺激素抵抗引起的疾病，骨化三醇可以通过调节钙磷代谢，改善患者的症状。
（6）维生素 D 依赖性佝偻病：维生素 D 依赖性佝偻病是一种由于体内缺乏活性维生素 D 引起的佝偻病，骨化三醇可以作为治疗这种疾病的有效药物。
（7）低血磷性维生素 D 抵抗型佝偻病等：对于低血磷性维生素 D 抵抗型佝偻病，骨化三醇也有一定的治疗作用。
2. 注射给药（注射剂）：适用于治疗慢性肾透析病人的低钙血症。慢性肾透析病人由于肾脏功能严重受损，不能正常代谢维生素 D 和调节钙磷代谢，容易发生低钙血症。骨化三醇注射剂可以快速提高血钙水平，缓解低钙血症的症状。
二、骨化三醇的国内常规剂量
1. 口服给药（软胶囊、普通胶囊剂）
（1）肾性骨营养不良（透析病人）：首次日剂量是 0.25μg。如果病人血清钙水平正常或略低，则隔天给予 0.25μg 已足够。如果在 2～4 周内病情及生化指标等方面均无明显改善，可以在 2～4 周的期间内把日剂量增加 0.25μg。在此期间应每周至少 2 次测定患者的血钙浓度。大部分患者在日剂量为 0.25μg～1.0μg 的范围内有良好的反应。如果患者同时服用巴比妥类的药物或抗抽搐剂，则可能需要较大剂量。
（2）甲状旁腺功能低下和佝偻病患者：首次日剂量是 0.25μg，晨服。如果病情及生化指标等方面改善不明显，那么在 2～4 周的期间内可增加日剂量。在剂量确定期间，应每周至少 2 次测定血钙浓度。
（3）一般病人：血清钙的浓度必须每月复查 1 次。一旦血清钙浓度比正常值高出 1mg/100mL（平均为 9～11mg/100mL），剂量必须大大减低或停止治疗，直到血钙正常为止。如果患者服用其他的钙制剂亦应停止，此有助于促使血清恢复正常水平。还必须给予低钙饮食。当血清钙水平恢复正常后，可继续治疗，日剂量应比前次剂量低 0.25μg。
2. 注射给药（注射剂）：推荐剂量是 0.5μg（0.01μg/kg），每周 3 次，隔天一次。如果不能观察到理想的生化指标和临床反应，每隔 2 周至 4 周可增加剂量 0.25 至 0.5μg。大多数透析病人对 0.5～3.0μg（0.01～0.05μg/kg）、每周 3 次的剂量有效。
三、骨化三醇的给药说明
1. 以低剂量开始：骨化三醇胶囊治疗应始终以尽可能低的剂量开始，在没有仔细监测血清钙的情况下，不应增加剂量。这是因为骨化三醇是一种活性维生素 D 代谢产物，过量使用容易引起高钙血症等不良反应。
2. 保证钙摄入：为了确保每位患者每天摄入足够的钙，医生应开出钙补充剂或指导患者采取适当的饮食措施。由于胃肠道对钙的吸收得到改善，一些服用骨化三醇胶囊的患者可以保持较低的钙摄入量。容易发生高钙血症的患者可能只需要低剂量的钙剂或根本不需要补充。
3. 监测血清钙水平：在使用钙三醇治疗的滴定期，应每周至少检查两次血清钙水平。当确定了骨化三醇的最佳剂量后，应每月检查一次血清钙水平（或按照下面的个别适应症）。估算血清钙的样本应在不使用止血带的情况下采集。这是为了及时发现高钙血症等不良反应，调整治疗方案。
四、骨化三醇的综述
1. 低剂量起始与监测：骨化三醇治疗应始终以尽可能低的剂量开始，并且在未仔细监测血清钙的情况下不应增加剂量。应估计每日膳食钙摄入量，并在需要时调整摄入量。在滴定期，应每周至少检查两次血清钙水平。确定骨化三醇的最佳剂量后，应每月检查一次血清钙水平（或针对个别适应症）。血清钙评估的样本应在不使用止血带的情况下采集。
2. 高钙血症处理：如果发现高钙血症，应立即停药，期间必须每天测定血清钙和磷酸盐水平，直至血钙正常。当达到正常水平时，可以继续使用骨化三醇治疗，每日剂量比以前使用的剂量低 0.25μg。
3. 透析患者监测：透析患者磷、镁和碱性磷酸酶应定期测定，血清碱性磷酸酶水平的下降通常先于高钙血症的出现，并且可能预示着即将发生高钙血症。
4. 甲状旁腺功能低下患者注意事项：甲状旁腺功能低下患者应仔细考虑降低膳食钙的摄入量。应定期测定血清钙、磷和 24h 尿钙。
五、骨化三醇的贮藏
储存在 20～25℃避光的环境下。骨化三醇是一种对光敏感的药物，光照会使其分解，降低药效。因此，应将其储存在避光的环境中，以保证药物的质量和疗效。
六、骨化三醇的特殊人群用药
1. 妊娠分级：C 级。孕妇使用骨化三醇需要谨慎，因为目前尚无足够的研究证明其在孕期的安全性。只有在医生认为利大于弊的情况下，才能在孕期使用骨化三醇。
2. 哺乳分级：L3 级。哺乳期妇女使用骨化三醇也需要谨慎，因为药物可能会通过乳汁分泌，对婴儿产生不良影响。在使用骨化三醇期间，应权衡利弊，决定是否继续哺乳。
七、骨化三醇的药物警戒
日本 MHLW 及 PMDA 修改药品说明书：骨化三醇注射液有导致患者休克和过敏的潜在风险。在使用骨化三醇注射液时，应密切观察患者的反应，一旦出现休克或过敏症状，应立即停药并采取相应的治疗措施。
八、骨化三醇的不良反应
1. 常见不良反应
（1）与高钙血症相关的维生素 D 中毒症状
①中毒早期症状：全身反应表现为虚弱；神经系统症状有头痛、嗜睡；消化系统症状包括恶心、呕吐、口干、便秘、金属味、厌食、腹痛或胃痛；骨骼肌肉系统症状为肌肉痛、骨痛。
②中毒晚期症状：全身反应有体重减轻、营养不良、生长停滞；神经系统症状表现为感觉障碍、冷漠、罕见的显性精神病；消化系统症状有多饮、厌食、胰腺炎、脱水；骨骼肌肉系统症状为异位钙化；泌尿系统症状包括多尿、夜尿症；眼部症状有结膜炎（钙化）、畏光；皮肤/皮下组织症状为瘙痒；免疫系统症状为高热；内分泌系统症状有性欲减退、高胆固醇血症；泌尿系统症状还有尿素氮升高、蛋白尿、肾钙质沉着症、尿路感染；心血管系统症状为高血压；呼吸系统症状为流涕；其他症状有 SGOT（AST）和 SGPT（ALT）升高、血清肌酐水平升高。
（2）其他不良反应：骨骼肌肉系统可能出现软组织钙化；免疫系统可能出现超敏反应（瘙痒、皮疹、荨麻疹）、多形性红斑、过敏反应（嘴唇和全身荨麻疹肿胀）。
2. 严重不良反应：免疫系统可能出现超敏反应（非常罕见的严重红斑性皮肤病）；心血管系统在中毒晚期可能表现心律失常。
九、骨化三醇的禁忌证
1. 禁用于高钙血症或维生素 D 中毒患者：高钙血症或维生素 D 中毒患者使用骨化三醇会加重病情，因此禁止使用。
2. 禁用于已知对骨化三醇（或同类药物）或任何非活性成分过敏的患者：对骨化三醇或其非活性成分过敏的患者使用骨化三醇会引起过敏反应，因此禁止使用。
十、骨化三醇的注意事项
1. 一般注意事项
（1）高钙血症风险：过量给予骨化三醇会引起高钙血症，在某些情况下还会引起高钙血尿。因此在治疗早期调整剂量时，应每周测定两次血钙水平。在透析患者中，血清碱性磷酸酶水平的下降通常在高钙血症出现之前，可能是即将发生高钙血症的征兆。由于饮食的改变（如乳制品的摄入量增加）或不加控制地摄入钙制剂，而导致突然增加钙的摄入量，都可能引发高钙血症。
（2）高钙血症处理：如果出现高钙血症，应立即停止使用骨化三醇治疗。在高钙血症期间，必须每天测定血清钙和磷酸盐水平。当达到正常水平时，可继续使用骨化三醇治疗，每日剂量比先前使用的剂量低 0.25μg。应估计每日饮食中钙的摄入量，并在必要时调整摄入量。对服用洋地黄的患者应谨慎确定骨化三醇的剂量，因为此类患者的高钙血症可能会诱发心律失常。
（3）特殊患者注意事项：固定的患者，例如做过手术的患者，特别容易发生高钙血症。在肾功能正常的患者中，慢性高钙血症可能与血清肌酐的升高有关。虽然这通常是可逆的，但对于这类患者，重要的是要仔细注意可能导致高钙血症的因素。骨化三醇治疗应以尽可能低的剂量开始，在没有仔细监测血清钙的情况下，不应增加剂量。应估计每日饮食中钙的摄入量，并在必要时调整摄入量。肾功能正常的患者服用骨化三醇应避免脱水，应保持足够的液体摄入。
2. 警告
（1）维生素 D 过量危险：过量服用任何形式的维生素 D 都是危险的，过量服用维生素 D 及其代谢物引起的进行性高钙血症可能非常严重，需要紧急处理。慢性高钙血症可导致全身性血管钙化、肾钙质沉积和其他软组织钙化。血清钙与磷酸盐的乘积（CaxP）不应超过 70mg²/dL²。对可疑的解剖区域进行放射学评估可能有助于早期发现这种情况。
（2）避免叠加效应：骨化三醇是目前最有效的维生素 D 的代谢产物，给予患者超过其每日需求量的骨化三醇，会引起高钙血症、高钙尿症和高磷血症。因此，在骨化三醇治疗期间，应暂停使用药物剂量的维生素 D 及其衍生物，以避免可能的叠加效应和高钙血症。如果从麦角钙化醇（维生素 D2）转为骨化三醇治疗，可能需要几个月的时间使血液中麦角钙化醇水平恢复到基线值。
（3）肾功能不全患者注意事项：骨化三醇会增加血清中的无机磷酸盐水平，虽然这有利于低磷酸盐血症患者，但对肾功能不全的患者有异位钙化的危险，需谨慎使用。在进行透析的患者中，应使用非铝磷酸盐结合剂和低磷酸盐饮食来控制血清磷水平。
（4）避免高镁血症：慢性肾透析患者不应同时使用含镁制剂（如抗酸剂）和骨化三醇，避免可能导致高镁血症的发生。
（5）动物实验警示：对狗和大鼠服用骨化三醇长达 26 周的研究表明，骨化三醇略微超过内源性水平就会导致钙代谢的异常，有可能导致体内许多组织的钙化。
十一、骨化三醇的药物相互作用
1. 消胆胺：消胆胺会减少肠道对脂溶性维生素的吸收，可能会影响骨化三醇的肠道吸收。
2. 苯妥英钠/苯巴比妥：联用苯妥英钠或苯巴比妥不会影响骨化三醇的血浆浓度，但可能通过加速代谢而降低内源性血浆中 25（OH）D3 的水平。由于骨化三醇的血液水平会降低，如果这些药物同时给药，可能需要增加骨化三醇的剂量。
3. 噻嗪类药物：噻嗪类药物可通过减少尿液中的钙排泄而诱发高钙血症。二者联用会导致高钙血症，因此当必须联合用药时，应采取预防措施。
4. 洋地黄：对于接受洋地黄治疗的患者应谨慎确定骨化三醇的剂量，因为此类患者的高钙血症可能会诱发心律失常。
5. 酮康唑：酮康唑可抑制骨化三醇的合成酶和分解酶。健康男性在服用酮康唑 300～1200mg/d 一周后，观察到血清内源性骨化三醇的浓度下降。然而，酮康唑与骨化三醇的体内药物相互作用研究尚未开展。
6. 皮质类固醇：促进钙吸收的维生素 D 类似物和抑制钙吸收的皮质类固醇之间存在功能拮抗关系。
7. 磷酸盐结合剂：由于骨化三醇对磷酸盐在肠道、肾脏和骨骼的转运也有影响，所以必须根据血清磷酸盐浓度调整磷酸盐结合剂的剂量。
8. 维生素 D：由于骨化三醇是维生素 D3 最有效的活性代谢产物，在骨化三醇治疗期间，应暂停使用药理学剂量的维生素 D 及其衍生物，以避免可能的叠加效应和高钙血症。
9. 钙补充剂：应避免不受控制地摄入额外的含钙制剂。
10. 镁：含有镁的制剂（如抗酸剂）可能引起高镁血症，因此慢性肾透析患者在使用骨化三醇治疗期间不应服用。
十二、骨化三醇的药物监控
1. 高血钙监测：高血钙同本品的治疗密切相关。对尿毒症性骨营养不良患者的研究表明，高达 40%使用骨化三醇治疗的患者中发现高血钙。饮食改变（例如增加奶制品的摄入）以至钙摄入量迅速增加或不加控制地服用钙制剂均可导致高血钙。应告知患者及其家属，必须严格遵守处方饮食，并教会他们如何识别高钙血症的症状。一旦血钙浓度比正常值（9～11mg/100mL，或 2250～2750μmol/L）高出 1mg/100mL，或血肌酐升高到大于 120μmol/L，应立即停止服用本品直至血钙正常。肾功能正常的患者，慢性高血钙可能与血肌酐增加有关。卧床患者，如术后卧床患者发生高血钙机会更大些。
2. 血磷水平监测：骨化三醇能增加血无机磷水平，这对低磷血症的患者是有益的，但对肾功能衰竭的患者来说则要小心不正常的钙沉淀所造成的危险。在这种情况下，要通过口服适量的磷结合剂或减少磷质摄入量将血磷保持在正常水平（2～5mg/100mL 或 0.65～1.62mmol/L）。患维生素 D 抵抗性佝偻病患者（家族性低磷血症），以本品治疗时应继续口服磷制剂。但必须考虑到本品可能促进肠道对磷的吸收，这种作用可能使磷的摄入需要量减少。因此需要定期进行血钙、磷、镁、碱性磷酸酶以及 24 小时内尿中钙，磷定量等实验室检查。本品治疗的稳定期，每周至少测定血钙两次。
3. 避免高维生素 D 血症：由于骨化三醇是现有的最有效的维生素 D 代谢产物，故不需其他维生素 D 制剂与其合用，从而避免高维生素 D 血症。如果患者由服用维生素 D2 改服骨化三醇时，则可能需要数月时间才能使血中维生素 D2 恢复至基础水平。
4. 保持适当水摄入量：肾功能正常的患者服用本品时必须避免脱水，故应保持适当的水摄入量。
5. 对驾驶车辆和操作机器的影响：基于所报道的不良反应的药效学特性，推测本品对驾驶车辆及操作机器是安全的或者说影响很小。
总之，骨化三醇是一种重要的药物，但在使用时需要严格掌握其适应症、剂量、给药说明、不良反应等方面的知识，以确保安全有效地使用。在使用过程中，应密切监测患者的病情变化和不良反应，及时调整治疗方案。
