心血管疾病一直是威胁人类健康的重要问题，而其中有一种被称为缺血性非阻塞性冠脉疾病（INOCA）的病症，正逐渐引起人们的关注。INOCA 看似隐匿，却可能带来严重的后果。本文将深入探讨 INOCA 的定义、发病机制、诊断方法、治疗手段以及危险因素等方面，帮助大家更好地认识和应对这一潜在的健康隐患。
一、INOCA 的定义与临床表现
1. INOCA 包含血管痉挛性心绞痛（VSA）和微血管性心绞痛（MCD），二者可以同时出现。其定义为：
- 稳定的慢性（＞数周）胸部症状（典型心绞痛）或非典型症状；
- 心电图、超声心动图、心脏磁共振或核医学成像检测到心肌缺血的客观结果，以及冠脉痉挛激发试验期间心肌乳酸生成增加；
- 冠脉造影或 CTA 显示冠脉病变狭窄程度≤50%和（或）血流储备分数（FFR）≤0.80。
2. 临床表现多样，可能出现间断性胸痛、胸闷不适等症状，容易被误诊或忽视。例如文章开头提到的两个病例，患者虽有明显的心肌缺血症状，但冠状动脉却没有严重狭窄。
二、INOCA 的发病机制
INOCA 主要由冠状动脉微血管的结构或功能损伤引起，具体包括以下几个方面：
1. 冠脉痉挛：这是 INOCA 的常见原因之一。冠状动脉血管的张力是由血管平滑肌细胞介导血管收缩和内皮介导的血管舒张共同产生的。当某些因素导致血管痉挛时，会引起心肌缺血症状。
- 血管活性物质如乙酰胆碱（Ach）、麦角新碱等可作用于内皮细胞，但其作用效能具有剂量依赖性。在健康个体中，乙酰胆碱刺激内皮释放一氧化氮，导致血管平滑肌舒张。然而，在 INOCA 患者中，它会导致冠状动脉微血管痉挛，定义为症状再现、缺血性心电图改变，但没有心外膜痉挛的血管造影证据。
- 吸烟、饮酒、天气寒冷、情绪激动、咖啡等因素也可能增加冠脉痉挛的风险。例如，一项单中心回顾性研究发现，因冠脉痉挛导致的 INOCA 患者中，91%存在吸烟情况，吸烟使冠脉痉挛风险增加 3.2 倍。酒精可能诱导血管内皮细胞功能障碍，从而增加冠脉痉挛的风险。
2. 内皮细胞依赖或非依赖性冠状动脉血管舒张功能损伤（如内皮或血管平滑肌功能障碍）：内皮细胞在维持血管正常功能方面起着重要作用。当内皮细胞功能受损时，会导致血管舒张功能障碍，进而影响心肌的血液供应。
- 高血压、高脂血症、糖尿病等传统危险因素可能促进冠脉粥样硬化，同时也会影响内皮细胞功能。例如，高血压微血管损害心肌灌注，引起心绞痛症状；脂质代谢紊乱可能导致冠状动脉内皮功能障碍。
- 糖尿病患者既有冠状动脉最大舒张受损，又有冠状动脉血流调节受损。胰岛素抵抗和代谢综合症也与微血管功能障碍相关。
3. 结构异常（如官腔狭窄、血管重塑等）导致微血管阻力增加：微血管结构异常会使血流阻力增大，影响心肌的血液供应。这种结构异常可能是由于多种原因引起的，如遗传因素、炎症反应等。
三、INOCA 的流行病学
一项大型荟萃分析显示，在非阻塞性冠状动脉疾病的患者中，大约一半的病例报告有冠脉微血管疾病（CMD）。其中，有 40%的病人存在冠脉痉挛，24%的病人存在微循环障碍，二者共同存在占 23%。且在女性患者中更为普遍，女性冠脉微血管疾病的发病率是男性的 1.45 倍。
四、INOCA 的诊断方法
1. 侵入性检查
- 冠状动脉造影与冠状血管功能辅助测试的结合被描述为“功能性冠状动脉造影”。2019 年 ESC/CCS 指南和 2021 年 ACC/AHA 指南均对使用冠状动脉血流储备 (CFR) 测量和/或微血管阻力（IMR）作出 IIa 级推荐。
- 冠状动脉血流储备（CFR）：CFR 反映冠状动脉微循环的血管舒张能力。它包含了心外膜冠状动脉和冠状动脉微循环的流量。在没有心外膜血管梗阻的情况下，CFR 可用作冠状动脉微血管疾病的标志物。CFR 可以通过使用压力 - 温度传感器导丝的热稀释技术来测量，该技术通过注射盐水将静息（未注射腺苷时）平均通过时间除以充血期（注射腺苷后）平均通过时间来间接估算 CFR。在没有阻塞性 CAD 的情况下，CFR > 2.5 被认为是正常的，CFR < 2.0 被认为是异常的。
- 微血管阻力指数（IMR）：IMR 为最大充血时远端冠状动脉压力除以充血期平均通过时间的值，使用静推盐水热稀释技术进行测量。IMR > 25 为异常，可作为冠脉微血管疾病诊断标准。另外，也可以使用基于多普勒的技术测量充血性心肌速度阻力 (HMR)，它是通过将冠状动脉内压除以充血流速来计算的。研究表明，HMR > 2.5 mmHg·cm−1·s−1 可作为冠脉微血管疾病的诊断标准，然而，围绕这一界限的共识较少，需要进一步验证。
- Ach 激发试验：可用于评估内皮依赖性冠状动脉微血管痉挛，并得到 ACC/AHA 指南中 IIa 和 ESC 指南中 IIb 级的推荐。Ach 在不同剂量下可用于评估内皮功能、微血管痉挛以及心外膜血管痉挛。在健康个体中，乙酰胆碱刺激内皮释放一氧化氮，导致血管平滑肌舒张。然而，在 INOCA 患者中，它会导致冠状动脉微血管痉挛，定义为症状再现、缺血性心电图改变，但没有心外膜痉挛的血管造影证据。
2. 非侵入性检查
- PET：使用负荷/静息 PET 的心肌灌注成像是全球 CMD 检测最成熟、最有效的非侵入性方法。通过后处理软件可准确测量区域和整体的静息和充血期时绝对心肌血流量（MBF），然后，这些测量结果可以计算心肌灌注储备 (MPR)，定义为负荷 MBF 与静息 MBF 的比率，这与 CFR 类似。MBF＜2.25 与 MPR < 2.0 被广泛接受为 CMD 的诊断阈值。MPR 已被证明是主要心血管不良事件的独立预测因素。
- CMR（心脏核磁共振）：近年来，通过 CMR 进行心肌灌注的全自动、像素级定量绘图取得了重大进展。该方法自动生成 MBF 的像素编码图，这些图是在血管舒张（充血）负荷和静息条件下获取的。因此，MPR 的计算方式可以与 PET 类似。该方法已针对冠状动脉功能的侵入性测量和 PET 进行了验证。此外，已表明使用该方法测量的 MBF 和 MPR 具有很强的独立性不良心血管结局的预测因素。
- TTDE（经胸多普勒超声心动图）：左冠状动脉前降支 (LAD) 的经胸多普勒超声心动图可用于计算冠状动脉血流速度比 (CFVR)。这是通过静息状态和负荷状态（由腺苷等诱导）时动脉峰值舒张流量的比率来计算的。在没有非梗阻性 INOCCAD 的情况下，CFVR 可作为冠状动脉微血管功能的衡量标准，但对于确切的阈值缺乏共识，目前 CFRV ≤ 2.0 - 2.5 被作为 CMD 的诊断阈值。
五、INOCA 的治疗
INOCA 的治疗包括多种药物，具体如下：
1. β受体阻滞剂：在某些情况下可能对 INOCA 患者有效，但关于其在 INOCA 患者中的证据存在差异。
2. 钙离子拮抗剂：可预防心外冠状动脉痉挛。欧洲经皮心血管介入协会在 INOCA 方面的专家共识推荐，在乙酰胆碱测试后，将钙离子拮抗剂作为微血管痉挛患者的首选疗法。
3. 尼可地尔：可能对 INOCA 患者有一定的治疗作用。
4. 硝酸酯类：对 INOCA 的症状可能有一定的缓解作用。
5. ACEI/ARB：在女性缺血综合症评估（WISE）研究的一项随机子研究中，患有冠状微血管功能障碍的女性被随机分配接受奎那普利或安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受 ACE-I 治疗的患者冠脉血流储备显著改善，心绞痛频率减少。有趣的是，一项关于女性的小规模研究表明，将 ARB 添加到 ACE-I 并不能改善冠状动脉内皮或微血管功能。
6. 曲美他嗪：可能对 INOCA 患者有一定的治疗效果。
7. 他汀：他汀类药物降低运动诱发的缺血，改善 INOCA 中的血流介导的扩张，可能的机制包括抑制氧化应激和整体抗炎性能力。已经证明他汀类药物能够改善冠脉血流储备和冠状微循环。在一项小规模的随机对照试验中，相较于安慰剂，氟伐他汀提高了 INOCA 患者的运动耐受性；然而，氟伐他汀和地尔硫卓组合组的效果最为显著。
六、INOCA 的危险因素和误区
1. 危险因素
- INOCA 的危险因素包括促进冠脉粥样硬化的传统危险因素如吸烟、高血压、高脂血症和糖尿病等。
- 吸烟被一致认为是冠脉痉挛的危险因素。因冠脉痉挛导致的 INOCA 患者中，很多人存在吸烟情况，吸烟使冠脉痉挛风险增加。
- 饮酒也是冠脉痉挛的一种危险因素，可能与酒精诱导的血管内皮细胞功能障碍有关。
- 肥胖是冠状动脉疾病 (CAD) 的独立危险因素，但一旦发生 CAD，在某些情况下可能与生存率的提高相关（“肥胖悖论”）。例如，一项双中心回顾研究发现，BMI ≥ 30 是 CMD 患者死亡率降低的独立预测因子，而冠状动脉血流储备正常的患者中不具有预测价值。
- 此外，天气寒冷、情绪激动、咖啡等因素也可能增加冠脉痉挛的风险。
2. 误区
- INOCA 容易被误诊或忽视，因为其症状可能不典型，且冠状动脉造影等检查可能显示无严重狭窄。很多患者可能被认为是更年期症状或其他非心脏原因引起的不适，从而延误了诊断和治疗。
七、总结
缺血性非阻塞性冠脉疾病（INOCA）是一种不容忽视的健康隐患。它的定义、发病机制、诊断方法、治疗手段以及危险因素等方面都有其独特之处。了解 INOCA 有助于我们更好地识别和应对这一潜在的心血管疾病风险。对于有胸痛、胸闷等症状的患者，尤其是在冠状动脉造影无严重狭窄的情况下，应考虑 INOCA 的可能性，并进行进一步的检查和诊断。同时，管理传统危险因素，如戒烟、控制血压、血脂和血糖等，对于预防和治疗 INOCA 至关重要。此外，正确认识 INOCA 的危险因素和误区，避免误诊和延误治疗，也是保障患者健康的重要环节。
