​“糖肝共管”文献月评——2025年1月第二十四期

国家传染病医学中心（北京）、首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师，医学博士，硕士研究生导师。北京市卫健委高层次公共卫生技术人才、北京市医管中心青苗人才。北京医学会肝病学分会青年委员、中国医促会分子诊断学分会委员、中日医学科技交流协会消化病学分会委员、中国技术市场协会医疗器械科技创新专业委员会常务委员，中西医结合专家志愿者委员会肝健康全国专业组常务委员。主持省部级等课题7项，发表SCI论文24篇，中文核心期刊论文23篇，获批国家专利5项，作为参与人获北京市科技进步二等奖1项。

同时进行VCTE与视网膜扫描检查在2型糖尿病患者中具有很高的接受率，并且可能是MASLD导致纤维化患者的发现策略，因此国际指南建议将以上检查组合用于2型糖尿病患者中，筛查因MASLD导致的晚期纤维化患者。但在临床诊疗中，这些指南是否真的具有临床指导价值，仍有待商榷。瑞典卡罗林斯卡大学医院这项研究表明，VCTE检查与视网膜扫描联合使用，在2型糖尿病患者中具有很高的接受率，是一种可行的肝纤维化筛查方法。然而，研究也发现，有很大比例的参与者在筛查访问时肝硬度测量升高，但在二次评估时肝硬度测量没有升高，这表明这个筛查组合可以导致假阳性结果，而且很常见，如果将这种方法应用于临床诊疗常规，必须考虑到这种风险。

本研究的主要局限性有以下4个方面：首先，第一次就诊的患者实验室结果数据缺失率很高，表明筛查方案需要简化。其次，该研究与COVID-19大流行的同时发生可能影响了参与者进一步接触临床诊疗的意愿；并且在不同部位使用不同的纤维扫描设备可能会影响测量值，尽管我们不知道测试-重测研究显示不同纤维扫描模型之间存在实质性差异。再次，我们没有进行晚期纤维化患者的验证，比如对肝脏硬度测量值高于12.0 kPa的参与者进行肝活检。最后，尽管大多数肝硬化或肝细胞癌合并MASLD的患者，在诊断肝硬化或恶性肿瘤时患有2型糖尿病，但该筛查策略不能识别在出现此结果之前，未发生2型糖尿病的MASLD患者、肝硬化或肝细胞癌患者。

HFE C282Y纯合子在血浆铁、转铁蛋白饱和度或铁蛋白浓度正常的情况下，是否增加糖尿病、肝病和心脏病的发病风险，并且与患有这些疾病的非携带者相比，糖尿病、肝病或心脏病的死亡率是否增加，此前没有明确结论，因此大多数指南不推荐对HFE基因分型。丹麦哥本哈根大学医院这项研究表明，血色病C282Y纯合子患者即使在转铁蛋白饱和度和/或铁蛋白水平正常的情况下，患糖尿病的风险也会增加。此外，患有糖尿病的C282Y纯合子患者的死亡率高于非糖尿病携带者，C282Y纯合子中27.3%的死亡可能归因于糖尿病。此研究结论表明在C282Y纯合子中筛查糖尿病患者，并优先考虑对携带C282Y纯合子的糖尿病患者进行检测和治疗是合理的。

本研究的主要局限性有以下两个方面：首先，导致C282Y纯合子糖尿病患者死亡率高于非携带者的原因尚不清楚，需要进一步的研究来阐明是否可以通过加强糖尿病治疗和/或特异性抗糖尿病药物来降低死亡率。在考虑C282Y纯合子糖尿病患者临床试验的潜在候选药物时，应该注意到目前的抗糖尿病治疗对铁代谢的影响不同。其次本研究可以给出C282Y纯合子与糖尿病发病率和死亡率增加相关的结论，但无法测试早期检测C282Y纯合子是否有益（例如，通过遗传群体筛查）。此外，血浆铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白在预测C282Y纯合子可能增加其他血色素沉着病相关疾病（如骨关节炎和痴呆）风险方面的作用尚不清楚，需要进一步研究。

主任医师，教授，博士后，博士生导师，主要从事中药防治肝病/传染病研究。湖北省中医院(湖北中医药大学附属医院)副院长，肝病研究所所长，国家中医药管理局“十四五”高水平中医肝胆病重点学科带头人、国家中医药管理局优势专科负责人，《中西医结合肝病杂志》执行主编。

MASLD是全球最常见的慢性肝病，影响约四分之一的人口。其疾病谱从肝脏脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎（MASH），可伴随不同程度的肝纤维化，最终可演变为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。随着肥胖、2型糖尿病和各种代谢性疾病发病率的激增，MASLD的负担也显著增加，及早的识别及治疗高危MASLD，具有重要意义。

该研究通过分析2289例MASLD患者中基因位点rs641738（MBOAT7）、rs58542926（TM6SF2）、rs738409（PNPLA3）、rs62305723（HSD17b13）的次要等位基因频率与高ELF、高FIB-4、高LSM以及组织学纤维化的关系，发现PNPLA3基因rs738409多态性与较高的NIT评分和组织学纤维化显著相关，且在伴有2型糖尿病的MASLD亚组中发现PNPLA3-rs738409与NITs具有类似的相关性。多变量因素分析进一步发现高龄、2型糖尿病和rs738409（PNPLA3）的CG/GG基因型与高危MASLD（通过组织学或基于NITs定义）一致且独立相关。进而证实PNPLA3基因rs738409多态性、2型糖尿病和高龄是MASLD高危人群的独立预测因素。

该研究利用大样本数据，结合了多种NITs方法及肝活检手段限定MASLD高危人群，且从遗传角度出发，验证SNPs与NITs在识别高危MASLD患者中的相关性，为早期识别高危MASLD患者提供了依据，从而可以及时的通过生活方式干预和针对性药物方案控制代谢风险，进而改善MASLD预后。

但本研究也存在相应的局限性，选取的研究对象来自三级医院肝病专科，未纳入社区保健医院等，晚期肝病患者比例高，且未对每个患者进行等位基因分型等，因此存在一定的选择偏倚，其普遍性有待于进一步验证。

作者设计了两组前瞻性随机对照研究，在等能量研究组和匹配的低能量研究组中分别评估接受CRHP饮食与CD饮食6周后IHTG、脂蛋白密度等脂质参数的变化之间的关系。

研究发现，旨在维持稳定体重的等能量研究组中，6周的CRHP饮食降低了TRL和LDL5，升高了HDL2/HDL3，显著降低了IHTG含量；进一步相关性分析后发现IHTG的变化与TRL和LDL5的变化显著相关。该结果直接表明，通过CRHP饮食可以不依赖于减重，控制2型糖尿病患者的血脂水平。且针对上述研究结果，提出假设，CRHP饮食导致的IHTG含量降低将有助于改善肝内脂质代谢效应，减少肝内包括致动脉粥样硬化VLDL在内的TRL的分泌，减少肝内脂肪堆积及减轻动脉硬化，从而抑制2型糖尿病相关肝脂肪性变、动脉粥样硬化的发展。

旨在减轻6%体重的低能量研究组中，CRHP饮食带来的脂质代谢改变不太明显，这可能是因为体重减轻的叠加效应相对较大，并且在等能量研究组中，CD饮食并没有从基线水平降低IHTG或致动脉粥样硬化脂蛋白含量，这也强调了同时控制体重的重要性。

该研究的创新点在于，通过两组平行对照研究，在维持体重和减轻体重的两种条件下，分别研究限制碳水化合物的摄入对2型糖尿病患者的血脂情况的影响，保证了研究结果不会被能量平衡的差异所影响。最终得出结论，对于2型糖尿病患者，限制碳水化合物饮食可能是一种行之有效的饮食治疗方法，且不像传统的富含碳水化合物的糖尿病饮食那样依赖于控制体重。

环境因素与MASLD等代谢性疾病的发生发展密切相关。邻苯二甲酸盐属于常见的内分泌干扰化学物质之一，广泛存在于环境、食品和消费品中，是可以干扰生物体正常激素功能的化学物质，对人类健康和生态系统构成潜在威胁。

MASLD与糖尿病的共同发病、相互影响逐步被认识，环境因素在其中的作用还鲜有研究。这项研究锚定邻苯二甲酸盐暴露可能增加MASLD患者的IR、糖尿病前期和糖尿病发生风险以及生物学衰老可能加剧这一现象。

该研究强调了环境因素在代谢性疾病中发生发展中的重要角色，应重视对MASLD患者环境污染物暴露的监测和管理，以预防糖尿病的发生、发展。后续可在此研究基础上，进一步在人群队列中确证评估环境因素与MASLD患者IR及糖尿病发生风险的因果关系，并深入探索邻苯二甲酸酯暴露在糖尿病、MASLD共病中对胰岛β细胞功能的影响及其机制。

The fibrosis investigating navigator in diabetes (FIND): A tool to predict liver fibrosis risk in subjects with diabetes.