引言
心力衰竭是各种心脏病的严重和终末阶段，在我国，≥35岁群体心衰患病率高达1.3%，患者数量已超过1300万，给患者和社会带来了沉重的负担。多年来，医学界一直在探索更为有效的心衰治疗方案，而可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂的出现，为慢性心衰的治疗带来了新的希望，有望成为心衰治疗的“第五道菜”。
慢性心衰的治疗现状
- 传统治疗阶段：半个世纪以来，心衰治疗方案不断发展，早期主要侧重于强心利尿扩血管，通过使用洋地黄类药物增强心肌收缩力、利尿剂减轻心脏负担以及血管扩张剂降低心脏前后负荷等方法来缓解心衰症状，但这些方法往往只能暂时改善症状，不能从根本上阻止疾病的进展。
- 神经激素内分泌阶段：随着对心衰发病机制的深入研究，人们认识到神经激素内分泌系统的过度激活在心衰的发生发展中起着重要作用。于是，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）等药物组成的“金三角”治疗方案应运而生，这些药物通过调节神经激素内分泌系统，延缓了心肌重构和心衰的进展。
- 多通路管理阶段：近年来，多通路联合治疗成为慢性心衰治疗新策略，在经典“金三角”药物的基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），ACEI可用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）替代，形成了“新四联”治疗方案，进一步降低了心衰患者的死亡率和住院率。
sGC刺激剂的作用机制
一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）通路是心脏及血管内皮功能调节的关键，可介导多种生理和组织保护作用。在心衰病理生理条件下，炎症的增加和血管功能障碍使NO的生物利用度降低，从而减少下游cGMP的合成，而cGMP的缺乏又会导致血管张力失调，引发一系列连锁病理变化，使疾病一步步进展为心衰。sGC刺激剂可不依赖内源性NO直接刺激sGC，同时还与内源性NO具有协同作用，可增强sGC对NO的敏感度，产生大量的cGMP，从而修复受损的NO-sGC-cGMP通路，减少心肌硬化、血管硬化、心肌纤维化，降低心脏、血管和肾脏系统的损伤，实现对靶器官的保护。
sGC刺激剂的临床研究
- 常用药物：目前临床上常用的sGC刺激剂主要为利奥西呱和维立西呱。利奥西呱主要用于肺动脉高压的治疗，虽然动物实验证明其能够逆转主动脉缩窄引起的心力衰竭和重塑，但在改善患者心衰和心室肥大方面还需要更多临床研究的证据支持。维立西呱已于2022年5月获我国国家药品监督管理局批准上市，是目前研究和应用较多的心衰治疗sGC刺激剂。
- 维立西呱的适应症和禁忌症：适用于近期心衰失代偿、经静脉治疗后病情稳定、NYHAⅡ～Ⅳ级、射血分数<45%的症状性慢性心衰成人患者，以降低心血管死亡、心衰住院或需急诊静脉利尿剂治疗的风险。禁用于联合使用其他sGC刺激剂、孕妇和准孕妇、18岁以下儿童青少年，不建议与长效硝酸盐或磷酸二酯酶5抑制剂联用，哺乳期患者不推荐使用。
- 指南意见：慢性心衰加重患者的综合管理中国专家共识、美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心衰学会心衰管理指南、欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南等均推荐维立西呱用于特定的心衰患者，以降低心血管死亡或心衰住院风险。
- 循证医学研究：SOCRATES-REDUCED研究表明维立西呱剂量增加与NT-proBNP降低之间存在剂量-反应关系；VICTORIA研究证实维立西呱在目前标准治疗基础上能进一步减少心衰再住院或心血管死亡，改善临床结局；VITALITY-HFpEF随机临床试验显示维立西呱与HFpEF患者的生活质量改善相关等。
维立西呱的安全性及药物相互作用
- 安全性评价：在SOCRATES研究与VITALITY研究中，服用维立西呱的患者与服用安慰剂的相比，症状性低血压或晕厥、肾功能不全、晕厥、肾功能恶化及高钾血症不良事件的发生率相似，贫血在维立西呱用药者中常见，但通常不会进一步进展，也不影响治疗益处。维立西呱具有可预测的药物代谢动力学，对HFrEF患者的血压或心率没有长期影响，可在各个基线健康状态范围内降低心血管死亡或因心衰住院复合结局的风险，老年患者也无需调整剂量，是目前极少数可用于重度肾功能不全患者的心衰药物之一，对肾功能和电解质影响小，无需常规监测。
- 药物相互作用：维立西呱与阿司匹林、华法林等联用，对出血时间、血小板聚集、凝血抑制等无影响；沙库巴曲缬沙坦、阿司匹林或华法林对维立西呱的药动学或药效学均无临床相关影响；维立西呱不经P450酶代谢，与奥美拉唑、氢氧化镁/铝等联合服用时，相互作用均较小，安全性良好，适用于需要多药物联合治疗的心衰患者群体。
结语
sGC刺激剂作为一种新型的心衰治疗药物，具有独特的作用机制和良好的临床疗效，为慢性心衰患者带来了新的治疗选择。虽然目前的研究已经取得了一定的成果，但仍需要进一步的研究来探索其在不同类型心衰患者中的最佳应用方案，以及长期使用的安全性和有效性等问题。相信随着研究的不断深入，sGC刺激剂将在慢性心衰的治疗中发挥越来越重要的作用。
