【名咖·慧语堂】生命之钥：Inavolisib精准治疗为HR+乳腺癌患者打开“生命之门”

临床中约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变型患者的预后较差，传统治疗效果不佳，且对内分泌治疗和化疗耐药^1,2。针对这类突变患者的靶向药物研发对于HR+晚期乳腺癌精准治疗而言，意义重大。由于PIK3CA是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（简称PAM信号通路）中最常见的突变基因，且PI3K是PAM信号通路的“枢纽”，因此靶向PI3K通路的抑制剂有望从源头抑制PAM通路活化，从而逆转治疗耐药¹，打开PIK3CA突变患者的“生命之门”。

目前，以Inavolisib为代表的新型PI3Kα抑制剂为PIK3CA突变患者带来了新的“生命之钥”，承载着众多HR+乳腺癌患者的精准治疗希望。基于此，医脉通特邀空军军医大学西京医院王廷教授解析HR+晚期乳腺癌精准治疗需求，介绍新型PI3Kα抑制剂的作用机制及研究进展，深入探讨Inavolisib落地应用面临的机遇和挑战。

HR+乳腺癌是乳腺癌中患者占比最高的一种亚型，约占全部乳腺癌人群的65%-70%³。对于 HR+/HER2-乳腺癌患者，尽管内分泌治疗取得了一定进展，但耐药问题，包括原发性耐药和继发性耐药仍然是一个重大挑战，相当一部分 HR+早期乳腺癌患者会出现复发转移，进展成为晚期乳腺癌。这些耐药患者即使采用内分泌联合CDK4/6 抑制剂的一线标准治疗手段，疗效也会大打折扣⁴。目前，针对内分泌耐药机制的靶向药物研发如火如荼，临床也在不断探索内分泌联合其他靶向药物的治疗新策略。

已知PI3K/AKT/mTOR通路异常激活是乳腺癌发生发展的重要机制，也是非常重要的旁路激活耐药机制，与内分泌治疗以及化疗耐药密切相关¹。当这条信号通路的任意一个位点，包括PI3K、AKT、mTOR出现问题时，都会导致PAM通路的异常活化。而PIK3CA是PAM通路中最常见的突变基因，并且负责编码PI3Kα的催化亚基p110α蛋白，因而PIK3CA突变可通过激活PI3K信号分子而导致PAM整条通路的活化，从而在乳腺癌发生发展和治疗耐药中发挥重要作用¹。

据统计，约 35%~40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变¹，本中心统计数据也显示，有38%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变。另外，PIK3CA突变可能是原发肿瘤携带的突变，但目前也有研究发现部分CDK4/6抑制剂经治患者在药物梯度压力筛选以后，可能会出现该突变。相较而言，PIK3CA突变相比PIK3CA野生型患者的预后更差，对传统内分泌治疗的敏感性不佳^1,2。与此同时，国内尚无靶向PIK3CA突变的药物获批，PIK3CA突变乳腺癌治疗仍存在缺口，HR+晚期乳腺癌精准的靶向治疗需求依然尚未满足。

目前开发的PI3K抑制剂很多，第一代是泛靶点的PI3K抑制剂，虽然这种PI3K抑制剂具有一定的疗效，但是副作用较大，患者无法耐受。而Inavolisib属于高选择性的PI3K抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其他I类PI3K亚型的300倍以上（PI3Kγ：337倍；PI3Kδ：574倍；PI3Kβ：2676倍），所以相比第一代泛PI3K抑制剂具有脱靶效应小，不良反应轻及患者耐受性好等优点^5-7。

另外，Inavolisib还可以特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异常表达信号通路无法被激活，从而更强力、更持久地抑制肿瘤细胞增殖和生长，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用^5-7。所以Inavolisib在众多PI3K抑制剂中具有极大的治疗潜力。

既往有很多临床研究已经证实了Inavolisib的疗效。I/Ib期GO39374研究^8,9探索了Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、初步有效性和药代动力学特征，结果显示Inavolisib联合或不联合哌柏西利治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且整体安全性可控，长期治疗安全性良好。高血糖、口腔炎、皮疹等特异性不良反应（AE）通常发生在治疗早期，且极少需要调整Inavolisib剂量或停药，同时未出现Inavolisib与哌柏西利联用的非预期安全性信号。

III期INAVO120研究旨在探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，其首次研究结果作为2023年SABCS会议上的BREAKING NEWS重磅发布¹⁰。数据显示，在CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗基础上，Inavolisib的加入将中位无进展生存期（PFS）由7.3个月延长至15个月（15个月 vs 7.3个月；HR=0.43；95%CI 0.32-0.59；P＜0.0001），显著降低了57%的疾病进展或死亡风险，且无论在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，PFS获益均一致；OS中也观察到明显的获益趋势，Inavolisib的安全性特征和既往研究一致，未出现新的安全信号。

在今年的ASCO会议中，INAVO120研究报道了附加分析结果¹¹，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2的替代）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC还未达到。

图1 INAVO120研究的PFS2结果

图2 INAVO120研究的TTFC结果

安全性方面，试验组关键AE，即高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症的中位发生时间分别为7、15、29和13天；≥3级高血糖、口腔炎和黏膜炎发生率低，均为5.6%；因任何AE而停用Inavolisib的比例仅为6.2%。而在PRO方面，相比对照组，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13），两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低，且这些患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量。总之，此次研究的更新结果进一步证实了Inavolisib三联疗法与疾病进展后的持续获益相关，并且可以推迟化疗时间，同时该治疗方案具有可管理的安全性和耐受性，可以保障患者在治疗期间的生活质量。因此支持其作为PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者新的标准治疗。

图3 INAVO120研究的安全性结果

今年4月，Inavolisib获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）突破性疗法认定及优先审评资格，有望加速上市，成为首个在国内乳腺癌领域获批的PI3Kα抑制剂。相信Inavolisib进入临床实践后，可进一步满足HR+晚期乳腺癌精准治疗需求，为PIK3CA突变患者打开“生命之门”，带来一线治疗获益，并且不影响后续治疗的远期获益，同时可以延长至化疗时间，保证患者的生活质量。

对于Inavolisib在国内的落地应用，我们首先面对的是治疗观念问题。一方面，很多临床医生对于PIK3CA治疗靶点以及PAM信号通路的认知不足，对于PIK3CA的精准靶向治疗更是还未形成广泛重视；另一方面，国内以往在临床上也仅仅使用过mTOR抑制剂等，或在研究中使用过Alpelisib，对于PIK3CA靶点的治疗仍然缺乏经验。所以当Inavolisib临床可及后，我们第一需要大胆尝试使用新的治疗药物，第二需要继续学习，提高对于PIK3CA治疗靶点以及PAM信号通路的认知，提升精准治疗的观念。

其次，在Inavolisib落地应用前，我们还面临着PIK3CA突变检测的种种问题，比如目前临床对于PIK3CA突变的检测意识不高，并且国内还没有对检测标准，包括标本类型、检测方法、判读标准等形成统一的共识。现在常用的检测方法包括PCR和NGS检测，尽管相较于PCR检测方法，NGS可检测出更多突变位点，是全面检测PIK3CA突变的首选，但检测试剂盒成本及检测费用较高，进一步阻碍了NGS的临床应用。

在与病理医生交流的过程中，我们还发现，PIK3CA突变在多种亚型乳腺癌，甚至其他实体瘤中都普遍存在，所以我们也期待专业人员能够早日出台统一的检测标准，以供临床参考。个人认为只有进行广泛的精准检测，才能帮助我们筛选出对PI3K抑制剂治疗敏感的患者，以进一步推动药物的临床应用。所以我们希望检测公司、病理医生以及研究人员都能够参与进来，研发出更多质优价廉的NGS检测试剂盒，全面助力NGS技术在医院的落地，进而为临床医生的精准治疗决策提供可靠的参考依据。

总之，针对PIK3CA突变的精准治疗药物的上市，一定会给临床治疗实践带来很大的变革，并且促进精准检测、临床治疗理念的发展，所以我们期待Inavolisib尽快上市，为我们更多患者来带来更好的治疗。

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