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反复入院治疗无效，病因究竟为何？
蔡xx，女性，59岁。
主诉：
反复口干眼干8年，加重3月。
现病史：
患者8年前开始无明显诱因出现口干、眼干，体质差，无脱发，无关节肿胀，无反复口腔溃疡、光过敏、皮疹，在外院（三甲）查血沉（ESR）、类风湿因子（RF）高，后于2014年4月于我院住院治疗行唇腺活检见两个淋巴细胞浸润灶、SSA（+）、SSB（+），ESR37mm，诊断为干燥综合征，予“强的松、羟氯喹、甲氨蝶呤、茴三硫”等药物治疗，口干、眼干症状反复。
2017年患者因为口干严重，无吞咽困难，体重减轻，查ESR超过100mm/h，RF超过1000IU/ml，到香港养和院就诊，建议作PET-CT检查，检查结果未发现恶性肿瘤，给予药物治疗，具体药物不详，无好转。
2020年患者因口干、咽干、眼干严重，痛苦异常，在外院（三甲）风湿病专科门诊查“RF 136.9 IU/ml、CRP 104.5mg/L、ESR 100mm/h”调整治疗方案为“柳氮磺吡啶片 1.0 bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤10mg qw、泼尼松5mg qd及美洛昔康7.5mg qd”等治疗，患者无好转。
2020年7月来我院住院治疗，查“IGA 5.56g/L；CRP 10.7mg/L；RF 893 IU/ml，CCP、AKA、GPI（-）；ANA1：640颗粒型阳性，抗SSA/RO60KD抗体、抗SSA/RO52KD抗体、抗SSB抗体（+）”，予“艾拉莫德+甲氨蝶呤 15mg qw+羟氯喹+泼尼松15mg qd”治疗后症状有好转，后定期门诊复诊，逐渐停用激素。近一年来口服“艾拉莫德25mg bid、白芍总苷胶囊0.6g bid”治疗。
近3月来患者无明显诱因口干、眼干明显加重，食用干性食物需水辅助，满口义齿，无明显关节疼痛，无晨僵，无关节畸形，无发热咳嗽，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急，精神现疲惫，食欲尚可，睡眠差，体重无明显变化。
患者目前诊断仍为“干燥综合征”，多年诊治经过整理如下表所示。
此外，患者于2021年8月参与了一项临床研究：免疫吸附治疗，qod，一共3次。入组试验期间是否伴随其他药物治疗，暂不清楚。
既往史：既往腔隙性脑梗塞、双肺多发肺大泡伴节段性肺不张5年，骨质疏松症（T值-3.4）8年，甲状腺结节、慢性胃炎5年，有“抑郁症”病史10余年，现口服“盐酸文拉法辛150mg qn、劳拉西泮1mg qn”治疗。
专科检查：BP：110/70mmHg 体重：65kg，身高：155cm BMI：27.1 kg/m2。满口假牙，无脱发，无口腔溃疡，咽无充血。甲状腺不大。心、肺、腹部、四肢、关节、神经系统均无异常。
图1.部分检查结果
图2. 2020~2022年的血脂变化不大
1、患者除了口干、咽干、咽干、多发龋齿无其他症状；
2、ESR高；
3、用激素后ESR能够有较大幅度的下降，激素减停则ESR飙升回初始状态（超过100mm/h）；
4、CRP仅有一次在外院104.5mg/L，其余均为轻度增高；
5、2021年3月开始，血肌酐轻度高，监测半年无变化，今年5月出现肌酐91μmol/L。
ESR、RF升高之谜，专家会诊能否水落石出？
表1.患者ESR、RF数值记录
图3.患者ESR、RF数值均趋向升高
ESR是一项非特异性的化验项目。测定ESR可以了解疾病和观察疾病的发展和变化，需要与其他化验结果和临床资料结合分析，才能对疾病诊断有所帮助。
表2. ESR增快的常见病因
RF阳性并不都是疾病的表现，大约5%的正常人群也可以出现阳性结果。RF检出的阳性率可随年龄的增长而增高，尤其是75岁以上的老年人多见。RF阴性，也不能完全排除免疫性疾病，如血清阴性脊柱关节病。
表3. RF升高的常见病因
有一些可能解释患者ESR、RF升高的观点：
有相关研究表明RF升高的pSS患者相对年轻，更容易合并抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，且血清ESR、CRP及IgG水平较高，说明病情处于活动期，提示RF可能与疾病的活动有关[1]。
有研究显示，RF还可以作为pSS继发淋巴瘤的独立危险因素[2]。
RF对pSS涎腺及腺体外脏器具有一定的预测价值，当发现RF阳性时应警惕涎腺、关节、肺部病变，以便早诊断和治疗，改善预后[3]。
有研究表明血清高滴度RF是pSS患者预后不良因素之一，并与pSS患者发生ACD（慢性贫血）相关[4]。
该患者ESR、RF持续升高，近半年出现肌酐轻度升高，无夜尿增多，无骨痛、贫血等多发骨髓瘤症状，但是暂不清楚疲乏、口干是否与口服抗抑郁药有关。综合以上信息，我们需要讨论两个问题：
1）ESR、RF升高的原因不明，口干症状严重困扰
2）下一步该怎么处理？
专家意见
患者ESR高，可能是非特异性炎性指标，但是应持续关注后续ESR是否可逆转。RF可能跟疾病预后、脏器累及（如肺间质病变）有关，但是与患者的疾病活动度不一定相关。
各位专家对患者“干燥综合征”的诊断均无异议。尽管PET-CT及尿蛋白、血尿、线粒体抗体阳性等检查结果暂时排除感染、肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病，但是专家们认为仍应持续随访，不可轻易排除这些诊断可能，特别是需要警惕合并SLE及淋巴瘤诊断。
首先，观察到患者曾有肾损害，根据2019 EULAR/ACR最新SLE分类标准，建议主治医师对患者行肾脏病理穿刺活检，以明确是否合并SLE诊断；其次，干燥综合征持续性高表达RF，肯定伴有B淋巴细胞活跃，这样无法排除淋巴瘤，应密切监控。
[1]郭颖，韩淑花，周彩云，董菲.类风湿因子异常在108例原发性干燥综合征中的临床分析[J].风湿病与关节炎，2018，7（02）：43-45.
2］NOCTURNE G，VIRONE A，NG WF，et al.Rheumatoid factor and disease activity are independent predictors of lymphoma in primary Sjögren's syndrome［J］.Arthritis Rheumatol，2016，68（4）：977-985.
[3]王园园，赵令，马红爽，刘涛，姜振宇.类风湿因子在原发性干燥综合征不同临床表现中的意义[J].中国免疫学杂志，2016，32（11）：1641-1644.
[4]孙维栋，周建尧，侯韬，等. 类风湿因子在原发性干燥综合征贫血中的临床意义[J]. 浙江临床医学，2015，17（10）：1728-1729.
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