“细胞疗法治疗效果可观，但当前上市的细胞治疗产品正处于‘叫好不叫座’的尴尬状态，其核心问题在于适应证局限及价格高昂。”5月18日，星奕昂（上海）生物科技有限公司（以下简称星奕昂生物科技）创始人、董事长兼首席执行官王立群在2024药物信息大会暨展览会/DIA中国年会的细胞治疗药物的开发论坛上如是表示。
细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品。
当前，我国研发势头强劲，已有5款细胞治疗产品上市，年内还有2款产品有望获批，都是针对血液肿瘤的自体免疫细胞产品。但受制于定制式生产导致的高成本和高价格，其可及性面临极大挑战。如何让细胞治疗产品惠及更多患者，实现“叫好又叫座”？
Part.01
细胞治疗赛道火热
细胞治疗无疑是近年来癌症治疗领域的火热赛道。
根据中国医药工业信息中心数据库，截至2024年4月底，全球细胞治疗相关产品有2411款在研。其中，临床前研究1433款、Ⅰ期临床433款、Ⅱ期临床448款、Ⅲ期临床85款、注册前12款。
而CAR-T细胞治疗产品最为瞩目。其在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出良好的疗效。
2017年8月，美国食品药品管理局（FDA）批准了诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah上市。作为全球最早上市CAR-T细胞治疗产品的国家，截至目前，美国已有4家企业的6款CAR-T细胞治疗产品上市（含南京传奇生物科技有限公司研发并授权强生公司的Carvykti）。
在中国，随着2021年6月复星凯特生物科技有限公司的阿基仑赛注射液获批上市，我国癌症治疗领域也掀起“CAR-T热”。此后，上海药明巨诺生物科技有限公司的瑞基奥仑赛注射液、南京驯鹿生物医药有限公司的伊基奥仑赛注射液，合源生物科技（天津）有限公司的纳基奥仑赛注射液以及恺兴生命科技（上海）有限公司的泽沃基奥仑赛注射液也陆续在中国成功上市。
北京艾思诺科技有限公司首席药政官李洁介绍，2024年年内有两款CAR-T细胞治疗产品有望获批，届时我国将有7款产品上市。
细胞治疗产品一经上市，便展现出了其商业潜力。以CAR-T细胞治疗产品为例，根据公开信息，海外市场中，6款产品2023年度销售额达37.14亿美元。
在国内，2023年瑞基奥仑赛注射液销售额近1.74亿元，同比增长19.3%。但与国外市场相比，还有很大的差距和提升空间。
李洁介绍，据有关估算，2025年我国细胞治疗整体市场规模有望达168亿元，该市场2022年到2025年复合年增长率为127%。
值得注意的是，血液肿瘤仅占恶性肿瘤的10%。就在CAR-T细胞治疗产品在血液肿瘤方面崭露头角之际，占比90%的实体瘤也吸引了众多企业的目光，如药明巨诺在肝细胞癌、非小细胞肺癌等实体瘤领域均有细胞治疗产品正在研发；传奇生物对肝细胞癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等实体瘤的细胞治疗也在探索中。
干细胞疗法是细胞治疗的另一重要分支，也取得了显著进展。中源协和细胞基因工程股份有限公司副总经理兼首席科学官张宇介绍，目前，全球共有697个干细胞疗法管线，已有18款干细胞治疗产品上市；我国的干细胞疗法管线约占全球的26%，有5家公司已进入Ⅲ期临床阶段。
Part.02
产品遇高价难题
但是，在业内纷纷看好细胞疗法的同时，细胞疗法并未广泛应用于临床，其高昂的治疗价格令许多患者望而却步。
当前，我国已上市的5款CAR-T治疗产品定价均在百万级别。2021年8月26日，国内首例CAR-T治疗的淋巴瘤患者在上海瑞金医院出院。该名患者使用的是复星凯特的阿基仑赛注射液，一针的价格高达120万元。在大家高呼“太贵了”乃至将其称为“天价”的时候，瑞基奥仑赛注射液被曝出是129万元一针。据悉，我国已上市的另外3款CAR-T治疗产品定价均在百万元上下。
值得一提的是，在2021年国家医保药品目录调整过程中，阿基仑赛注射液递交申报材料，但最终因价格“远超基金承受能力和老百姓负担水平”，未获得谈判资格。
记者也了解到，美国已上市的6款CAR-T治疗产品，定价在37.3万美元/针~47.5万美元/针。
上海丹瑞生物医药科技有限公司首席执行官姚树元指出，细胞治疗产品定价高，是由于其成本高。一是研发及生产投入巨大。研发自不待言，以生产为例，由于细胞治疗产品生产工艺复杂、质量控制要求高，原材料和生产设备昂贵，加之我国当前细胞治疗产品供应链体系尚不完善，能够供应相关原材料和设备的企业较少，导致一些关键物料必须依赖进口。
据了解，每剂次CAR-T的生产材料成本中，占比较大的是慢病毒载体以及磁珠。在国内，慢病毒载体、磁珠等高价值耗材前期只能通过进口获得。
多位业内人士认为，高成本最直接的原因在于其个性化定制模式以及应用场景受限等。由于无法形成规模效应，直接抬高了治疗费用。
细胞治疗产品的生产用细胞来源可以是自体，也可以是同种异体。当前，已上市的细胞治疗产品均为自体CAR-T细胞治疗产品，其生产过程首先需要在医院里提取患者自身的T细胞，将其运送到工厂进行改造并扩增后，再经严密的罐装和密封运输回医院，最后回输到患者体内。
“从医院端的采集到工厂生产再到医院端的产品回输，整套流程所有技术人员围着一个患者的产品转，每单一批次的产品都要经过全套质控检测放行，这种高度个性化的生产方式，无法像传统药品那样形成工业化生产，没有规模效应，其价格自然就贵了。”王立群如是说道。
李洁表示，目前自体CAR-T细胞治疗产品主要应用于血液肿瘤的末线患者，这种相对狭窄的产品应用场景也限制了短期内实现细胞治疗产品大规模生产的可能性。
Part.03
迈向普及化之路
让细胞治疗产品不再“高不可攀”，也是药企一直在努力的方向。
在王立群看来：“细胞治疗产品能够惠及更多患者的突破口必然是技术迭代。”
他认为，突破异体通用并量产的技术门槛是打开细胞治疗市场的最好方法。其所在的星奕昂生物科技利用干细胞多能分化的潜力、基因编辑以及CAR技术，正在开发可以实现规模化生产的通用型iPSC-CAR-NK细胞治疗产品。“通用型产品的成本将是数量级别的降低，我们的目标是将成本做到自体型产品的1/20。”
“就像汽车工业，从最初的单件定制式逐步过渡到标准化、规模化生产，实现了产品的普及。细胞治疗的发展也将是这个路径。”王立群说。量产化的通用型“现货”细胞治疗产品，可以形成规模效应，实现降本增效，减轻治疗花费。
然而要想使细胞治疗产品“叫好又叫座”，显然在短期内从技术上快速突破还有些困难。
对于已上市产品，有企业正逐步扩大其产品适应证的批准范围，以覆盖更广泛的疾病领域和患者群体。
驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液于2023年6月在中国获批上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。2024年上半年，该企业先后提交了难治性全身型重症肌无力和既往经过1—2线治疗且来那度胺耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤新增适应证的临床试验申请，并获得了国家药监局药审中心的临床试验默示许可。
“实现支付方式多元化，对加快细胞治疗产品更好惠及患者同样关键。”李洁认为，对于这种与传统药品不同的可能治愈疾病的颠覆性疗法，值得探索如商保+医保+患者自付各种组合、按疗效付费、纳入商业保险等多种创新支付路径。
药明巨诺选择与保险公司合作。该公司年报显示，截至2023年12月31日，瑞基奥仑赛注射液已被列入70个商业保险产品及105个地方政府的补充医疗保险计划，51%已回输患者获得保险补偿，保险赔付比例为30%至100%。
据复星凯特官网公布的信息，阿基仑赛注射液已纳入超过100款城市惠民保项目及超过75款商业健康保险项目。该药品已连续3年被纳入上海城市定制型商业补充医疗保险“沪惠保”。当前参保患者在接受阿基仑赛注射液治疗后，所获赔付金额最高达50万元。
此外，复星凯特于2024年年初推出“按疗效付费”的方式。患者阿基仑赛注射液进行一次性治疗，回输3个月后开展疗效评估，如未能达到完全缓解（CR），患者将被退还一半自费购药款，最高可获得60万元返还。
王立群表示：“业界的不断努力，为的是为临床治疗疾病提供更多治疗疾病的可能，让老百姓用得上、用得起好药，未来我们将持续为此而努力。”
来源/ 中国食品药品网
文/ 刘鹤
