引言：
脑转移是癌症发展中的严重并发症，常导致神经系统损害和有限的治疗选择。三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌（HER2BC）常转移至大脑，但其背后的空间结构和肿瘤微环境（TME）相互作用尚不明确。来自MSKCC的Joan Massague等使用小鼠模型和人类组织样本，探讨TNBC和HER2BC脑转移初期阶段的结构差异和基质反应。
主要发现：
1. 不同的脑转移结构模式：
o TNBC细胞主要沿血管形成血管周鞘，并与星形胶质细胞和小胶质细胞紧密接触。
o HER2BC细胞采用球状生长模式，形成紧密的细胞团，周围被基质成分包围，免疫细胞渗透较少。
2. 微环境差异与小胶质细胞反应：
o 两种结构都引发类似**阿尔茨海默病相关小胶质细胞（DAM）**的反应，但模式不同。
o TNBC转移诱导早期DAM反应，表现为炎症信号，而HER2BC球状细胞团则促进以吞噬活性为特征的高级DAM反应。
3. Tenascin C（TNC）在HER2BC脑转移中的作用：
o HER2BC细胞产生TNC，这种细胞外基质（ECM）成分促进球状细胞团形成，并通过**I型干扰素（IFN）**信号激活小胶质细胞。
o 抑制TNC表达可减少HER2BC细胞的转移负担，表明TNC在促进转移中的关键作用。
4. GAS6-AXL通路的参与：
o HER2BC球状结构表现出高水平的AXL受体表达，这种受体在吞噬和小胶质细胞活性中起作用。GAS6配体激活AXL路径，在HER2BC和TNBC转移中发挥不同作用，提示了潜在的靶向干预策略。
结论：
研究揭示了TNBC和HER2BC乳腺癌在脑转移中采用了不同的结构策略。TNBC的血管周生长提供了营养和基质相互作用，而HER2BC的球状结构依赖TNC介导的免疫调控促进转移进展。这些结构差异强调了在制定治疗策略时需要考虑肿瘤特异性微环境。
意义：
• 靶向治疗：TNC和GAS6-AXL通路在HER2BC转移中的不同作用为新药开发提供了潜在靶点。
• 亚型特异性治疗： 鉴于不同脑转移模式的存在，开发亚型特异性治疗方法十分必要。
• 诊断和早期干预：成像技术的进步将有助于检测早期转移病灶，提高早期治疗的可能性。
参考文献
Siting Gan et al. Distinct tumor architectures and microenvironments for the inititation of breast cancer brain metastasis in the brain. Cancer Cell. 2024
