哈佛大学Dana Farber癌症研究中心Eliezer Van Allen团队发表预印版研究文章 “原发性和转移性食管腺癌不同临床阶段的细胞状态和邻域” 探讨了食管腺癌（EAC）不同临床阶段的细胞异质性及肿瘤微环境（TME）。EAC 是一种致命性极高的上消化道癌症，研究通过多组学数据（包括单核 RNA 测序、ATAC 测序及空间转录组学）分析了原发性和转移性 EAC 肿瘤。研究的主要目标是揭示不同的恶性细胞状态、基因调控程序及 TME 互动如何影响疾病进展及对疗法的反应，从而为治疗 EAC 的挑战提供关键见解。
1. 异质性的恶性细胞程序：
o 研究识别了五种不同的恶性细胞程序，分别是：
未分化型：与更具侵袭性和转移性行为相关。
分化型：与较好的预后相关，主要在原发性肿瘤中发现。
上皮-间质转化（EMT）型：与转移及治疗抗性相关。
中间型：表现出未分化和分化状态之间的特征。
循环型：以活跃的细胞周期和增殖为特征。
o 这些程序展示了显著的转录和表观遗传可塑性，影响疾病的进展及治疗结果。
2. 恶性程序的空间分布：
o 空间转录组学数据显示，识别出的恶性细胞程序在肿瘤内部呈现出不同的空间定位。例如，未分化程序主要存在于肿瘤核心区域，而分化程序则更多地分布于肿瘤边缘。这种空间异质性可能会影响肿瘤的生长及其对治疗的反应。
3. 肿瘤微环境（TME）动态：
o EAC 肿瘤的 TME 包含了不同种类的免疫和基质细胞，包括促炎性及抗炎性巨噬细胞以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）。这些细胞群体与恶性细胞程序密切互动，尤其是在治疗抗性案例中。值得注意的是，某些 CAF 亚群在转移性肿瘤中富集，并与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的反应相关。
4. 治疗意义及预后：
o 某些恶性程序（如分化状态）与更好的患者预后相关，而 EMT 型及未分化型程序则与较差的预后及更大的治疗抗性相关。研究还发现，未分化程序在对 ICI 治疗无反应的患者中更加显著，这表明这种程序可能是 ICI 抗性的标志。
该研究提供了一份关于 EAC 不同阶段恶性细胞程序及 TME 互动的全面地图，揭示了细胞异质性如何推动疾病进展及影响治疗结果。通过识别不同的恶性细胞程序及其空间分布，研究为 EAC 的生物学提供了新的见解，强调了在设计治疗策略时考虑细胞及空间环境的必要性。
1. 新治疗靶点：
o 了解恶性细胞程序及其相关的基因调控网络，为靶向特定细胞状态提供了机会。例如，通过抑制 EMT 或未分化程序，可以预防转移并克服治疗抗性。
2. 改善患者分层：
o 识别出的恶性细胞程序及其空间特征可以作为患者分层的生物标志物，从而实现个性化的治疗方法，特别是在选择 ICI 治疗候选人时，依据其肿瘤的恶性细胞程序进行筛选。
3. 未来研究方向：
o 未来的研究需要探索这些恶性程序如何随着时间推移及治疗干预发生演变，特别是在转移扩散的背景下。此外，将这些发现应用于临床实践将有助于优化治疗策略，改善患者的治疗效果。
参考文献
Josephine Yates et al. Cell states and neighborhoods in distinct clinical stages of primary and metastatic esophageal adenocarcinoma. 2024
