河南省肿瘤医院Ning Li团队和合作伙伴通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究了九种癌症类型中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转录异质性和功能角色。TAMs 是肿瘤微环境（TME）中的关键组成部分，具有多种功能，包括促进肿瘤进展和免疫调节。该研究旨在了解TAMs的分子多样性、它们与TME其他成分的相互作用，以及它们对免疫治疗反应的影响。通过结合scRNA-seq和空间转录组数据，研究人员开发了一种机器学习模型，基于TAMs的特征预测免疫检查点阻断（ICB）反应，提供了多种癌症中TAMs作用的新见解。
关键发现
1. TAMs集群的鉴定：
o 研究在九种癌症类型中鉴定了不同的单核细胞和TAMs集群。发现了两种主要的TAMs类型：促炎性TAMs 和 促肿瘤TAMs。促炎性TAMs与含有耗竭CD8+ T细胞的免疫丰富区域相关，而促肿瘤TAMs存在于低氧区域，伴随着T细胞排斥现象。
2. 不同癌症中的TAMs亚型：
o 根据TAMs的分布，确定了四种不同的TME亚型：TAMs缺失型、促炎性TAMs型、促肿瘤TAMs型和混合亚型。促肿瘤TAMs与较差的患者生存率特别相关，而促炎性TAMs与免疫“热”肿瘤相关，这些肿瘤对免疫治疗的反应更好。
3. 免疫治疗反应：
o 研究发现，促炎性TAMs与ICB治疗的积极反应相关，而促肿瘤TAMs则与免疫治疗抵抗相关。结合TAMs特征和临床数据的机器学习模型能够准确预测ICB反应，其表现优于传统的生物标志物如肿瘤突变负荷（TMB）。
4. TAMs的空间定位：
o 通过空间转录组学，研究描绘了TAMs与其他免疫细胞的空间分布。促炎性TAMs与耗竭的CD8+ T细胞紧密相互作用，表明它们在TME中调节免疫反应中发挥作用。相反，促肿瘤TAMs在免疫浸润较少的区域，特别是肿瘤的低氧区域中定位。
结论
本研究提供了对TAMs的泛癌分析，强调了它们的功能多样性及其对免疫治疗反应的影响。促炎性TAMs与ICB治疗的良好反应相关，而促肿瘤TAMs则促进免疫逃逸和不良预后。基于TAMs特征开发的机器学习模型为提高免疫治疗预测和个性化癌症治疗提供了可能性。
启示
1. 临床应用：
o 发现不同的TAMs亚型为预测免疫治疗的成功提供了新的生物标志物。这有助于临床医生识别最有可能从ICB等治疗中受益的患者。
2. TAMs作为治疗靶点：
o 研究突出了TAMs作为潜在治疗靶点的作用。调控促肿瘤TAMs的活动或增强促炎性TAMs的功能可能有助于改善癌症治疗效果。
3. 未来研究方向：
o 进一步研究TAMs引发的免疫调节分子机制可能带来新的治疗策略，尤其是针对目前对免疫治疗耐药的患者群体。
参考文献
Chen Wei et al. Tumor associated macrophage clusters linked to immunotherapy in a pan-cancer census. Npj precision oncology. 2024
