天津血液病医院Gang An团队和合作伙伴研究了治疗诱导的克隆进化如何促成多发性骨髓瘤（MM）治疗抗性。研究目标是揭示微小残留病灶（MRD）细胞在治疗后如何持续存在并抵抗治疗的分子机制，这是治愈MM的主要障碍之一。通过对患者骨髓（BM）样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员提供了关于MM在治疗过程中转录变化和克隆进化的详细视角。
1. 治疗后的克隆进化：
o 研究在MM患者治疗后发现了三种主要的转录轨迹：
克隆消除：发生在达到不可检测的MRD的患者中。
克隆稳定：存在于MRD持续但未发生显著克隆变化的患者中。
克隆选择：在MRD阳性患者中，治疗后抗性克隆占据主导地位。
o 这些抗性克隆经历了代谢转变，倾向于脂肪酸氧化，并依赖NF-κB通路，该通路与生存和抗性相关。
2. 抗性机制的遗传和非遗传驱动因素：
o 研究表明，遗传突变与转录适应性之间存在显著相关性，揭示了遗传和非遗传机制共同推动克隆进化。
o 在抗性浆细胞（PCs）中，代谢适应和免疫逃逸策略（如NF-κB通路的激活）被鉴定出来。
3. 肿瘤微环境（TME）中的细胞相互作用：
o 抗性PCs与肿瘤微环境（TME）的相互作用比敏感克隆更为强烈。这种相互作用可能促进抗性细胞在治疗后存活。
o 在MRD持续存在的患者中，免疫逃逸通过特化的细胞通信尤为显著。
4. 治疗抗性机制：
o 循环的抗性克隆表现出代谢向脂肪酸氧化的转变，使其能够抵御治疗。
o 选择性PCs在治疗后更为强大，并严重依赖于NF-κB通路来维持生存，表明该通路在微小残留克隆的持续存在中起着关键作用。
该研究全面展示了多发性骨髓瘤在治疗过程中发生的克隆进化，尤其是在微小残留病灶的背景下。研究表明，抗性克隆能够通过遗传突变和适应性转录程序（包括代谢转变和免疫逃逸策略）来存活。理解这些机制为MM抗性的发展提供了宝贵的见解。
1. 潜在的治疗靶点：
o 针对NF-κB通路和代谢过程（如脂肪酸氧化）可能为消除多发性骨髓瘤中的抗性克隆提供新的治疗机会。
2. 更好的治疗策略：
o 了解克隆进化和转录适应性可以帮助制定更有效的治疗策略，防止抗性克隆的出现。
3. 个性化医学：
o 预测治疗后克隆行为的能力可以实现个性化治疗方法，通过预测抗性途径并相应调整治疗，提高患者的治疗效果。
参考文献
Jian Cui et al. Identification of therapy induced clonal evolution and resistance pathways in minimal residual clones in multiple myeloma through single cell sequencing. Clinical Cancer Research. 2024
