宾夕法尼亚大学宋红军、明国丽团队研究了在人类海马体中，从婴儿期到老年期的未成熟齿状回颗粒细胞（imGCs）的存在、特征及其分子动态。这些神经元通过成人海马神经发生生成，在脑可塑性中发挥重要作用，并与多种神经系统疾病（包括阿尔茨海默病）相关。虽然在啮齿动物中已广泛研究成人神经发生，但其在人类中的存在和作用仍有争议。该研究通过单核RNA测序（snRNA-seq）和机器学习方法，探索了不同生命阶段中imGCs的转录谱及其丰度，为理解它们在正常和病理状态下的重要性提供了新视角。
关键发现
1. 使用snRNA-seq鉴定imGCs：研究人员使用snRNA-seq分析了人类海马样本，基于DCX和PROX1等特定分子标志物识别imGCs。通过机器学习方法，精确分类了imGCs。研究发现，imGCs在人类一生中持续存在，但在婴儿期比例较高，随着年龄增长其数量逐渐减少。
2. imGCs的年龄依赖性变化：
o imGCs的丰度从儿童期到老年期显著下降，婴儿期颗粒细胞（GCs）中平均51.8%被分类为imGCs，而在老年人中该比例降至3.1-7.5%。imGCs的转录谱也表现出年龄相关的动态变化，与神经发生和神经元可塑性相关的基因在年轻个体中高度表达。
o 在老年人中，imGCs与突触可塑性和信号传导相关的基因表达水平降低，表明其功能能力在老龄化过程中减弱。
3. 神经系统疾病中的imGCs：
o 研究还探讨了imGCs在阿尔茨海默病中的作用。在阿尔茨海默病患者中，imGCs的比例比正常人减少了一半。此外，这些imGCs的基因表达发生了显著改变，尤其是在与突触功能和细胞间相互作用相关的基因上。这表明，imGCs可能特别容易受到神经退行性过程的影响。
4. 成年期神经发生能力：
o 通过对海马组织进行的体外实验，证实了成年人的神经前体细胞增殖以及新颗粒细胞生成的存在。这进一步支持了神经发生在整个生命中以低水平持续存在的观点，尽管这些新生成神经元的功能意义仍不明确。
结论
该研究提供了有力的证据表明，imGCs在人类整个生命周期中持续存在，尽管其丰度和功能随着年龄的增长而下降。不同生命阶段中imGCs的识别为其在维持海马体可塑性中的作用提供了新见解，并且指出了其衰退在老龄化和神经系统疾病（如阿尔茨海默病）中的潜在影响。研究结果强调了进一步研究控制成人神经发生的分子机制及其在疾病状态下中断的必要性。
启示
1. 靶向治疗的潜力：
o 了解imGCs的分子特征可能会促进针对老龄化人群或神经退行性疾病患者的疗法开发，旨在增强或维持神经发生。
2. 阿尔茨海默病的洞见：
o 该研究表明imGCs可能在阿尔茨海默病的发展中发挥作用，提供了一个潜在的治疗靶点，用于减缓或防止海马功能的丧失。
3. 未来研究方向：
o 需要进一步研究imGCs如何在一生中影响认知功能及其衰退如何影响学习、记忆和疾病易感性。此外，探讨在成年期刺激神经发生的潜力可能为治疗与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病开辟新的途径。
参考文献
Yi Zhou et al. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature. 2022
