引言： 单细胞基因组学的快速发展为生物系统的研究开辟了新的路径。传统的生物学研究主要关注个体细胞如何分化形成组织，以及这些组织如何协调运作。理解基因调控机制是这一过程的关键挑战。单细胞基因组学通过结合基因组学的广度和显微镜的分辨率，能够以前所未有的细节研究细胞状态，从观察转向动态和机制的探索。Aviv Regev通过综述探讨了单细胞基因组学的最新进展及其在转变我们对细胞和组织生物学理解中的作用。
1. 单细胞基因组学的最新进展：
o 近年来，单细胞基因组学技术迅速发展。单细胞RNA测序（scRNA-seq）等方法的进步使得科学家可以捕获个体细胞的全基因组RNA、DNA甚至蛋白质的表达谱。
o 这些方法的通量不断提高，使得在单次实验中可以对数万个细胞进行分析。早期研究仅分析少量细胞，现在通过大规模数据，能够识别新的细胞类型、绘制细胞状态图并理解细胞异质性。
o 尽管取得了这些进展，但仍存在挑战，特别是在减少数据复杂性和噪音以及确保临床样本等小型或脆弱样本的稳健性方面。
2. 单细胞基因组学中的时间动态：
o 生物过程（如细胞分化、免疫反应和疾病进展）发生在不同的时间尺度上。理解这些时间动态一直是研究的难题，特别是由于细胞群体内的细胞很少同步。
o 单细胞基因组学通过分析异步群体中的细胞，解决了这一挑战。通过采样处于不同状态的细胞，研究人员可以构建细胞行为随时间变化的模型，即使在复杂的过程（如细胞周期）中也是如此。
o 本文回顾了多项成功应用这一方法的研究，例如重建细胞分化路径和绘制干细胞的发育轨迹。
3. 细胞的空间组织：
o 细胞在组织中的空间组织对于理解其功能至关重要。然而，大多数单细胞基因组学方法当前都会解离组织，从而丢失空间信息。
o 最近的进展集中在使用基因表达数据的计算方法，能够将细胞映射回其空间来源。这些方法结合RNA原位杂交（RNA-FISH）和原位RNA测序技术，使研究人员能够研究细胞间的相互作用和组织内的组织结构。
o 这种空间映射已在发育生物学中得到了应用，有助于绘制胚胎组织中的细胞分布，揭示空间梯度如何影响细胞命运决策。
4. 基因调控的机制模型：
o 除了描述细胞状态，单细胞基因组学的最终目标是构建基因调控的机制模型。这需要从观察转向因果关系，理解基因调控网络如何控制细胞的身份和功能。
o 单细胞基因组学为这类分析提供了新的机会，尤其是当其与扰动实验结合时。CRISPR筛选等技术可以与单细胞RNA测序相结合，解析基因之间的调控关系。
o 综述强调，尽管在绘制基因表达模式方面取得了重大进展，但在整合转录、表观遗传和空间数据以全面理解基因调控方面，仍有大量工作需要完成。
单细胞基因组学正在彻底改变我们对细胞和组织生物学的研究方式。它提供了对细胞异质性的无与伦比的见解，使研究人员能够绘制细胞状态图，理解时间动态，并开始构建基因调控的机制模型。然而，在整合这些不同数据类型并从描述性研究转向预测模型方面，仍面临挑战。
单细胞基因组学在发育生物学、癌症研究和免疫学领域具有深远的影响。通过使研究人员能够以前所未有的细节研究个体细胞，这项技术有望彻底改变我们对组织形成、疾病进展的理解，并为治疗复杂疾病（如癌症）提供新的干预手段。随着这一领域的不断进展，单细胞基因组学将很可能成为个性化医学中的一项关键工具，能够根据个体的细胞和分子特征开发更精准的治疗方案。
Amos Tanay et al. Single cell genomics: from phenomenology to mechanism. Nature. 2017
