引言
本研究探讨了TGF-β（转化生长因子β）信号通路的作用，特别关注TGF-β1和TGF-β3与整合素（尤其是αvβ8）的相互作用及其在免疫调节、组织炎症和发育中的信号传导角色。TGF-β蛋白通常从潜在形式中释放并变为活性，以在信号过程中发挥作用。来自UCSF的Yifan Cheng等强调了一种替代的激活机制，即TGF-β1可以在不释放的情况下通过自分泌信号传导。
关键发现
1. 无需释放的自分泌和旁分泌信号传导：通过研究基因修饰的小鼠，作者发现TGF-β1可以在不脱离其潜在复合物的情况下通过自分泌方式传递信号。仅依赖这种自分泌途径的基因改造小鼠表现出与野生型小鼠相似的生存和免疫功能，表明TGF-β1的释放并非有效信号传导所必需。
2. 动态变构激活：利用冷冻电子显微镜的研究显示，TGF-β1的激活涉及动态构象变化，而不是传统的“多米诺效应”结构变化。与整合素αvβ8结合时会启动构象熵的重新分布，使TGF-β1能够在其潜在形式下与受体相互作用。
3. TGF-β异构体的不同灵活性：TGF-β1和TGF-β3之间的结构差异表明它们的激活机制不同。TGF-β3具有更高的灵活性，使其能够更容易地参与旁分泌信号传导，而TGF-β1则具有相对稳定的自分泌信号传导途径。
结论及启示
这些发现改变了对TGF-β信号传导的传统理解，表明激活可以在不释放的情况下发生，为TGF-β相关疗法提供了新的潜力。研究为通过操控整合素相互作用和构象灵活性来选择性地调节TGF-β信号传导开辟了途径。潜在应用包括免疫疗法、纤维化和癌症治疗，在这些领域中，控制TGF-β的自分泌或旁分泌作用可能带来显著的治疗效果。
参考文献
Mingliang Jin et al. Dynamic allostery drive autocrine and paracrine TGF-b signaling. Cell. 2024
