引言： 高级别浆液性输卵管卵巢癌（HGSC）是卵巢癌中最常见和最具侵袭性的形式，具有较差的预后和抗药性。尽管对HGSC的遗传背景已有深入了解，包括常见的TP53和BRCA1/BRCA2突变，但该癌症中的免疫逃逸机制仍不明确。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在与HGSC患者的较好预后相关，但许多患者仍对免疫检查点抑制（ICB）治疗无反应。斯坦福大学医学院Livnat Jerby等通过单细胞水平的空间转录组学绘制HGSC的空间组织结构，识别免疫逃逸的基因调控因子，并探索通过扰动这些调控因子增强免疫反应的途径。
主要发现：
1. HGSC的单细胞空间转录组学：通过对130个HGSC肿瘤中的超过250万个细胞进行空间转录组学分析，研究揭示了高度异质性的肿瘤微环境。恶性细胞和免疫细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）分布在不同的区室内。T/NK细胞优先定位于基质区，而不是恶性区域，这与大多数患者中较差的免疫浸润相关。
2. 免疫逃逸的基因调控因子：使用扰动转录组学（Perturb-seq），研究识别出特定的基因扰动（如PTPN1和ACTR8的敲除），这些扰动改变了恶性细胞状态，增强了卵巢癌细胞对T细胞和NK细胞细胞毒性的敏感性。基因改变显示可以促进免疫细胞的浸润，增强对ICB疗法的反应。
3. 恶性细胞状态预测免疫浸润：研究人员开发了一种名为恶性TIL（MTIL）程序的转录程序，用以标记肿瘤内TIL的存在。MTIL程序由200个基因组成，与T/NK细胞的增多和患者的更好生存期相关。基因如CXCL9、CXCL10和CXCL16，这些基因促进免疫细胞的募集，富集在MTIL上调基因中。
4. MTIL程序与临床结果：较高的MTIL程序表达与HGSC患者更好的总体生存率和更高的ICB反应率相关。该发现已在外部患者队列中得到验证，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究表明，MTIL表达与肿瘤突变负荷（TMB）无关，可作为预测免疫疗法反应的生物标志物。
5. 靶向免疫逃逸的治疗潜力：通过抑制PTPN1/PTPN2，研究显示有望增强卵巢癌细胞对免疫介导的杀伤反应，提供了一种新的治疗策略，提升HGSC和其他癌症中免疫疗法的疗效。
结论： 本研究提供了HGSC中免疫细胞和恶性细胞空间组织的全面图谱，识别出关键的免疫逃逸基因调控因子。MTIL程序的发现为预测免疫浸润和患者预后提供了有力工具。此外，PTPN1和ACTR8作为潜在治疗靶点的识别，为开发增强免疫反应的组合疗法开辟了新的途径。
影响： 这些发现对改善卵巢癌的免疫疗法具有重要意义。通过靶向PTPN1等免疫逃逸的基因调控因子，可能提高HGSC对免疫检查点抑制剂的响应。MTIL程序也提供了一个可靠的生物标志物，可以用于选择最有可能从ICB治疗中获益的患者，未来有望指导个性化治疗策略的发展。
参考文献
Christine Yiwen Yeh et al Mapping spatial organization and genetic cell state regulators to target immune evasion in ovarian cancer. Nature Immunology. 2024
