为规范我省药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规和规范性文件要求，我局于2021年制定发布了《辽宁省药品上市后变更管理实施细则（试行）》，目前，试行期已满，拟转为正式文件，现向社会公开征求意见。
请于2024年12月20日前将相关意见建议反馈至电子邮箱lnfdazhuce@163.com ，电子邮件主题请注明“辽宁省药品上市后变更管理实施细则意见建议反馈”。
辽宁省药品上市后变更管理实施细则
第一章 总则
第一条 为规范我省药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称持有人）药品上市后变更管理主体责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，制定本实施细则。
第二条 本实施细则适用于法律法规及相关技术指导原则明确的，由省级药品监管部门负责实施的药品上市后备案类变更及药品生产场地变更，以及经持有人与辽宁省药品监督管理局（以下简称省局）沟通交流，确认属于省局负责实施的药品上市后备案类变更。
第三条 药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当建立药品上市后变更控制体系，根据有关技术要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，对于备案类变更，按照本实施细则要求备案后实施。
第二章 注册管理事项变更备案程序
第四条 持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则确定的变更事项分类提交申报资料。
第五条 持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药品监督管理局网上办事大厅（以下简称网办系统）进行“省级药品监督管理部门备案类变更”备案申报，网上提交备案资料。
第六条 省局通过网办系统接收持有人备案资料。
第七条 省局在备案完成之日起5日内公示相关信息。持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示内容。
第八条 省药品审评查验中心应当自备案完成之日起25日内完成对备案资料的审核，必要时根据审核及风险情况进行检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入审核时限），并将审核意见报省局。省局自收到省药品审评查验中心审核意见之日起5日内完成审查。
第三章 沟通交流程序
第九条 省内持有人启动变更，在充分研究、评估和必要的验证后，有以下情形的可申请沟通交流：
（一）变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，在充分研究、评估和必要的验证基础上仍无法确定变更类别的；
（二）持有人降低技术指导原则中已明确变更管理类别的；
（三）降低持有人变更清单中变更管理类别的。
第十条 持有人应确定专人负责，通过书面（纸质或电子）向省局提交《沟通交流申请表》（附件1） 及沟通交流资料（附件2），至少应包括沟通交流申请、相关研究资料及持有人对相关变更类别的自评估意见。省局收到以上资料后，与持有人根据变更事项研究资料的复杂程度，共同商定沟通交流形式，沟通交流可采用电话、书面、网络或会议（视频会议或现场会议）等沟通方式进行，需要召开沟通交流会议的，与持有人共同商定会议相关事项。必要时邀请相关领域专家参加沟通，专家意见作为沟通交流意见的重要支撑和参考。省局自收到沟通交流申请20日内将沟通交流意见（附件3）反馈持有人。
第十一条 沟通交流依照确定的形式和议程进行。按照《药品上市后变更管理办法（试行）》等有关规定，持有人与省局经沟通交流后，意见一致的，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向国家药品监督管理局（以下简称国家局）药审中心提出补充申请；法律、法规和技术指导原则明确为微小变更的，原则上不接受将其调整为备案事项。基于风险管理要求，原则上不接受生物制品、特殊注射剂（如多组分生化注射剂、中药注射剂、脂质体注射剂等）和收载入《中国上市药品目录集》的品种调整已有技术指导原则明确规定的变更等级，持有人自行将备案或年度报告调整为补充申请进行申报的除外。
省局交流意见以现行的法律法规和国家局发布的技术指导原则为依据，如果法律法规和国家局发布的技术指导原则有修订，从其规定。
第四章 药品生产场地变更程序
第十二条 药品生产场地包括持有人内部生产场地和其委托生产企业相应的生产场地。持有人或药品生产企业的以下情形属于药品生产场地变更：
（一）持有人内部药品生产场地变更，包括变更或新增生产地址；同一生产地址内，变更或新增生产车间或生产线；
（二）持有人变更药品生产企业，包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产, 含受托生产企业内部变更受托生产药品的生产场地;委托生产变更为自行生产。
第十三条 持有人药品生产场地变更，应按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证。原则上药品生产场地变更时，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，如药品生产场地变更时，药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项同时发生变更的，持有人需按照指导原则要求进行关联变更研究，确定变更等级，中等变更同步报省局备案。
第十四条 持有人内部药品生产场地变更时，药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项未发生变更或发生中等及以下变更的，持有人通过辽宁政务服务网向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请，省局组织开展药品生产场地变更技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。
第十五条 持有人内部药品生产场地变更时,药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更，且涉及《药品生产许可证》许可事项变更的，持有人先通过辽宁政务服务网向省局提出“《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）”申请,《药品生产许可证》许可事项变更获得批准后，持有人向国家药品监督管理局药审中心提出补充申请；对于不涉及《药品生产许可证》许可事项变更的，持有人直接向国家药品监督管理局药审中心提出补充申请。
补充申请获得批准后，持有人及时报告省局并通过辽宁政务服务网向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请（如重大变更与药品生产场地变更合并向国家药品监督管理局药审中心申请的，补充申请获得批准后，及时报告省局,无需向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请），涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。
第十六条 持有人变更药品生产企业，受托方为省内药品生产企业的，委托双方应同时通过辽宁政务服务网提出申请，其中持有人提出“已上市药品生产场地变更”申请，受托方提出“《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）”申请，省局组织技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。
第十七条 持有人变更药品生产企业，受托方为省外药品生产企业的，持有人通过辽宁政务服务网提出“已上市药品生产场地变更”申请，省局组织技术审评、现场检查。
第十八条 持有人由委托生产变更或新增自行生产的，持有人通过辽宁政务服务网提出“已上市药品生产场地变更”申请，省局组织技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。
第十九条 生物制品生产场地变更，依据已上市生物制品药学变更研究技术指导原则，属于微小变更的，持有人在药品年度报告中报告；属于中等变更的，持有人按照已上市生物制品药学变更研究技术指导原则要求进行研究和必要的验证，并通过辽宁政务服务网向省局提出“已上市药品生产场地变更”申请，省局组织开展药品生产场地变更技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查；属于重大变更的，持有人先通过辽宁政务服务网向省局提出“《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）”申请，《药品生产许可证》许可事项变更获得批准后，持有人按照相关变更指导原则要求进行研究验证，并向国家药品监督管理局药品审评中心提出药品生产场地变更的补充申请。涉及药品GMP符合性检查的，可与重大变更的注册核查合并实施现场检查。
第二十条 持有人或药品生产企业生产车间或生产线改建的，必要时按照《药品生产监督管理办法》第十六条规定报省局进行药品GMP符合性检查。涉及注册管理事项变更的，持有人按照相关技术指导原则，按规定经批准、备案后实施或报告。
第二十一条 因药品上市许可持有人变更，需办理《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人）的，按以下程序办理。
持有《药品生产许可证》的药品上市许可持有人或药品生产企业申请办理《药品生产许可证》(B.委托生产的药品上市许可持有人)，用于受让其他持有人药品的，受让方、省内转让方通过辽宁政务服务网分别向省局提出“《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）”申请，省局对申请进行审核，符合要求的，批准《药品生产许可证》变更。
申请核发《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人），用于受让其他持有人药品的，受让方通过辽宁政务服务网向省局提出“《药品生产许可证》核发”申请，省内转让方通过辽宁政务服务网向省局提出“《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）”申请，省局按照《药品生产许可》核发程序办理，符合要求的，批准《药品生产许可证》。
药品上市许可持有人变更申请获得批准后，持有人未接受过药品GMP符合性检查的，应向省局提出药品GMP符合性检查申请，省局对持有人开展GMP符合性检查，必要时对受托生产企业开展延伸检查。涉及药品生产场地变更的，持有人同时提出“已上市药品生产场地变更”申请，省局组织技术审评，合并实施现场检查。
第二十二条 持有人《药品生产许可证》相关生产场地信息变更后，省局在备案系统“生产企业及场地变更”备案模块更新药品注册有关信息。
已通过药品生产场地变更的原料药，原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。
第二十三条 医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等变更管理有专门规定的，从其规定。
第二十四条 制定药品生产场地变更现场检查方案及实施现场检查时限为30日，收到现场检查报告后20日内完成综合评定，药品生产场地变更的技术审评与现场检查并行实施。持有人补充资料时间不计入工作时限。
第五章 变更的监督管理
第二十五条 持有人应当对实施变更及提交资料的科学、合理、风险可控负责，对注册管理事项备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行评估，承担因变更管理不当引起的相关法律责任。对于已实施但因未通过审查取消的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。
第二十六条 持有人应当在药品年度报告中对药品上市后变更研究情况进行汇总分析。对未按照规定进行审批、备案或报告的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。
第二十七条 省局将持有人或药品生产企业药品上市后变更执行情况纳入监督检查重点内容，监督持有人履行主体责任，强化对药品全生命周期管理。必要时可开展延伸检查。
依据企业及产品风险，对发生注册管理事项及药品生产场地变更的高风险企业、高风险产品及时开展现场检查和监督抽检。存在违法违规问题的，依法严厉查处。
第六章 附则
第二十八条 本实施细则中原料药登记人是指已经通过审评审批的原料药的登记人。
第二十九条 本实施细则规定的日以工作日计算。
第三十条 本实施细则自发布之日起施行，后续国家局发布实施新的政策文件，从其规定。
