阿尔茨海默病舞台，迎来“双人舞”
健康
2024-12-18 20:52
浙江
12月18日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，中国国家药监局（NMPA）批准了其阿尔茨海默病（AD）疗法——多奈单抗注射液（记能达®，Kisunla，donanemab），用于治疗成人因AD引起的轻度认知功能障碍和AD轻度痴呆，每四周一次静脉输注。根据礼来新闻稿，记能达®是唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法。AD是一种会导致记忆力和其他认知功能逐渐衰退的致命性疾病，并且是主要的致死疾病之一。据估计，全球有3200万人患有AD痴呆，并有确诊的淀粉样蛋白病理学改变。中国当前有近983万AD患者。并且，中国因痴呆导致的死亡总数的排名已从1990年的第十位上升至2019年的第五位。AD发病机制复杂，目前尚有较多争议，较主流的观点认为该病发生与β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白相关，两者也成为目前AD新药开发的主要靶点。2021年6月，FDA加速批准了卫材（Eisai）与渤健（Biogen）联合开发的阿杜那单抗（aducanumab），用于轻度AD治疗，这是近20年来首个获批上市的AD新药，同时也是首个获批上市的靶向Aβ的疗法，但该产品因为商业化考虑等因素已于2024年1月退市。2023年1月FDA加速批准卫材/渤健开发的另一款Aβ单抗药物仑卡奈单抗（Leqembi，Lecanemab），同年7月该药获得完全批准；2024年1月，仑卡奈单抗在中国上市。目前，国内AD领域针对Aβ/tau蛋白的单抗药物只有卫材和礼来两家获批。在卫材登上国内AD舞台不到一年的时间，礼来也同台共舞。这对AD领域来说，无疑是个大好消息，毕竟这个被看作“药物研发坟场”的领域，曾一度沉寂20余年。然而，伴随着阿杜那单抗疗效与安全性的一些“阴云”，仑卡奈单抗、多奈单抗的相继上市，对患者来说意义到底有多大？强强相争，谁又更胜一筹？卫材/渤健的仑卡奈单抗是近20年来美国FDA首个完全批准、中国1类新药批准用于治疗AD的生物制剂，该药治疗周期为18个月，每月输注两次。该单抗药物在中国获批是基于包括中国在内的全球大型3期研究Clarity AD。根据2022年11月在NEJM上的3期Clarity
AD试验结果，该药表现出显著的疗效和良好的安全性。治疗18个月后，主要研究终点临床痴呆评定量表 (CDR-SB)较基线变化为-0.45，达到显著统计学差异（P<0.001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%。
安全性方面，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E）在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%，安慰剂组为1.7%。在研究期间，Leqembi组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。目前，仑卡奈单抗已经在8个国家和地区批准上市。其中，三大市场分别为美、日、中。美国在2023年1月加速批准并上市，随后在2023年7月获得完全批准并全面开售；日本本土在2023年9月批准，并于2023年12月上市；2024年1月在中国批准，并在2024年6月正式开售。作为一款全球首创AD新药，仑卡奈单抗全面推向市场只有一年多，目前还处于市场导入期。11月8日，卫材公布了2024财年上半年业绩（2024年4月到9月）。从中可以看出，Leqembi表现优异，半年贡献163亿日元（约7.66亿元），预计全年收入425亿日元（约20亿元）。对于仑卡奈单抗最早上市的美国，过去1年多时间里，用药量在每个月都是节节攀升。2024年10月单月份突破5万支。预计在美国2024财年全年销售额265亿日元（约12.46亿元），占全球市场60%以上。在中国，目前，仑卡奈单抗已经在93个城市的240家医院开打。随着个人保险和生物标记物血液检测（BBM）推广，自费市场在未来有望扩大。据估算，从今年6月开打到9月底的短短3个多月时间里，已经有约3000位中国患者注射仑卡奈单抗，这一数字预计到2026年扩大五倍。仑卡奈单抗在中国也为卫材带来15亿日元（约0.71亿元）收入。有仑卡奈单抗先行探路，可以预见多奈单抗未来市场可观。目前，多奈单抗已经在中国、美国、日本、英国等多个国家获批上市。根据卫材新闻稿，AD是一种持续的神经毒性过程，始于Aβ斑块沉积之前，且持续至斑块清除之后。即使斑块从大脑中清除后，可溶性Aβ聚合物（原纤维）仍可继续引起神经元损伤。而数据表明，原纤维的减少可能通过减少大脑神经元的损伤和认知功能障碍来阻止AD的进展，因此持续的治疗仍然可以延长疗效。从药物作用机制来看，仑卡奈单抗既可选择性地与原纤维结合，也可以与Aβ斑块的主要成分不溶性的Aβ聚合物结合，从而清除大脑中的Aβ原纤维和Aβ斑块。而礼来宣称多奈单抗是唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。那么，在这样的优势下，多奈单抗能否弯道超车呢？那还要从以下几个方面分析。在给药方式方面，多奈单抗每月给药一次（前三次剂量为700 mg，随后为1400 mg）。从这一点来看，多奈单抗比每月输注两次的仑卡奈单抗更具优势。不过，卫材也没闲着，其在2024财年上半年业绩报告中指出，公司还在研发仑卡奈单抗新剂型和新给药方法，包括：- 静脉给药维持疗法（IV-Maintenance treatment），每月给药10mg/kg可以将输液数量减少一半，预计会在2024财年第四季度获批。
- 自动注射器皮下给药维持疗法（SC-AI Maintenance treatment），每周给药360mg，患者可以在家里自行给药或者由照护者给药。这款新产品，采用锥形针头减轻疼痛，塑料注射器改善安全性，不含硅油处方避免药物结块，减少注射反应，最重要的是可以在15秒内完成注射，相比静脉给药耗费一小时而言就方便多了。滚动提交申请已经完成，预计在2025财年上半年获批。
- 自动注射器皮下给药初始治疗（SC-AI Initiation treatment）。希望在将来从一开始就使用皮下给药，从而大大提升诊疗效率，目标在2025财年获批。
并表示，这可能是仑卡奈单抗治疗普及和标准化的关键因素。在有效性方面，根据礼来的Trailblazer-Alz 2的3期临床数据，在疾病进展较早的人群中，接受多奈单抗治疗的患者在综合AD评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。依据iADRS量表，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。此处认知衰退幅度减缓35%的数据看似比仑卡奈单抗的27%好，实则也不能直接对比。在Trailblazer-Alz 2的3期试验中，礼来主要想做的是中度tau蛋白积累患者中，多奈单抗有效性如何，最后试验里三分之二的受试者属于此类。35%认知衰退幅度减缓的有效性，是在这部分受试者里取得的，如果加上剩下三分之一tau积累更多的患者，有效性数字下降到了22%。此外，仑卡奈单抗的试验没有测tau蛋白，不确定两个药物检测的受试者有多大差异，让两个试验很难比较。而礼来多奈单抗有效性评估方法iADRS不那么常用，仑卡奈单抗的试验也根本没算iADRS。在这些差异下，很难下结论两款药物哪个有效性更好。在安全性方面，TRAILBLAZER-ALZ 2试验显示多奈单抗组有24%患者出现经MRI确认的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E。大多数ARIA的严重程度为轻度至中度，严重ARIA发生率为1.6%，包括两例因ARIA和严重ARIA而死的患者。而仑卡奈单抗的Clarity AD 3期试验无药物治疗相关死亡。以上，多奈单抗能否弯道超车，尚不能下结论，相信大家心里都有各自的看法。认知衰退幅度减缓27%、35%……这些数字无疑是AD领域的里程碑，为AD患者带来了曙光。然而，无论是仑卡奈单抗还是多奈单抗，它们只是在一定程度上延缓患者恶化的速度，患者仍然在恶化。这些药物没有阻断阿尔兹海默这一退行性疾病的“退行”。再加上副作用带来的安全性问题，以及抗体药物高昂的价格、每隔几周就要经历的药物注射等等，都会让这些药的作用到底值不值，变得不那么容易判断。根据遗传学博士“Y博的科普园”的分析，AD领域的一个看法是CDR-SB评分差别在0.5分以上算是具有临床意义的差别。从两个药都是延缓恶化CDR-SB分数20-30%的水平看，大概对应的是用药两年，在本身认知障碍等症状极轻微的AD早期患者身上，延缓恶化半年的水平。而对于仑卡奈单抗、多奈单抗来说，能否真正打开AD的蓝海市场，恐怕将取决于能否说服医生、患者、支付方等思考角度各异的利益相关者，综合有效性、安全性、经济性、便捷性等各方面来判断这些药物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。不过，从造福患者的角度，AD不仅是患者的噩梦，更是患者家属无奈的痛楚。真心希望这一市场能尽快被打开，迎来更多更好的新药。1# 礼来阿尔茨海默病疗法记能达®（多奈单抗注射液）在中国获批。来源：礼来官网2# Q2 FY2024 (Fiscal Year Ending March 31,
2025) Financial Results and Business Update. 来源：卫材官网 3# 礼来的Kisunla™已在全球五个国家获批。来源：礼来官网4# Christopher H.van
Dyck, Chad
J. Swanson, Paul Aisen, et al. Lecanemab
in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2212945# Lilly's Donanemab Significantly Slowed
Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease.（来源：礼来官网）6# 礼来Aβ单抗全球首批，AD新药哪家强（来源：药闻天下）7# 重磅新药的巅峰对决：渤健/卫材与礼来的阿尔兹海默症之战即将到来。（来源：Y博的科普园）免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，药闻天下不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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