冯旰珠教授:呼吸感染耐药管理之道

文摘   2025-01-25 17:01   北京  


呼吸感染是常见的疾病,但近年来,治疗呼吸感染时遇到了一个棘手的问题——病原菌的耐药性。所谓耐药性,就是细菌等病原菌对抗生素的抵抗能力增强,原本有效的药物变得不再管用。面对耐药情况往往是医生最头疼的问题,产生增加治疗难度、延长病程、增加治疗成本等诸多问题,南京医科大学第二附属医院冯旰珠教授在肺部多重耐药菌的耐药机制与治疗对策方面经验丰富,本次采访特邀请其深入探讨呼吸感染耐药相关治疗策略及经验,以期为相关疾病的防治提供更多的思路和方法。


专家简介

冯旰珠

主任医师

教授

博士生导师

南京医科大学第二附属医院

南京医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任

中华医学会老年病学分会呼吸病学组委员

江苏省医学会呼吸病学分会常委兼感染学组副组长

江苏省医师协会呼吸病学分会放射与病理学组组长

中华实验与临床感染病、Cell Transplantation 杂志编委

江苏省第六批“六大高峰人才”资助对象

全国五一劳动奖章获得者

第四届白求恩医师奖获得者

近年来,呼吸感染中病原菌的耐药性呈现出哪些显著特点?

冯旰珠教授慢阻呼吸系统感染病菌耐药性呈现以下特点:

1、耐药分离株水平高:痰液培养常见感染病原菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等耐药率居高不下。
2、多重耐药现象普遍:病菌常对多种不同类型的抗菌药物同时耐药。
3、重要抗生素耐药检出率高:碳青霉烯类等关键抗菌药物的耐药菌株检出率较高。
4、耐药传播迅速:抗菌药物出现后,相应耐药菌株在数年内便会出现,且耐药性传播速度快。

耐药机制复杂多样,主要包括:

1、β-内酰胺酶产生:耐药菌株可产生β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素,使其失效;
2、作用靶点改变:如喹诺酮类药物靶点改变,导致药物无法有效结合,细菌耐药;
3、钝化酶与修饰酶出现:氨基糖苷类抗生素耐药菌株常产生钝化酶和修饰酶,破坏药物活性;
4、外排泵作用:外排泵将细胞内抗生素泵出,降低药物浓度,使细菌耐药;
5、膜蛋白丢失:细胞膜膜蛋白丢失,影响抗生素与细胞膜结合或进入细胞,导致细菌耐药;

6、生物被膜存在:多种致病菌可以在菌体周围形成生物被膜,导致抗菌药物难以到达细菌发挥作用。

哪些因素可能导致呼吸感染病原菌耐药性的增加?在不同感染途径中,病原菌的耐药性是否存在差异?这可能与哪些因素相关?


冯旰珠教授呼吸系统感染病菌的耐药性因感染渠道不同而存在差异。社区获得性感染与医院获得性感染在耐药情况上有所不同。
1、社区获得性感染:如社区获得性肺炎常见的病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等,其耐药比例相对较低。但对于有基础疾病如糖尿病、慢阻肺、支气管扩张症的患者,感染菌种及耐药情况则有差异。例如支气管扩张症患者更易反复感染铜绿假单胞菌,若既往住院时该菌未彻底清除,免疫力低下时则会再次生长此类致病菌且耐药情况可能更严重。
2、医院获得性感染:多与侵袭性操作相关,如导尿管、静脉置管、呼吸机气管插管等,这些操作主要在医院完成,感染的细菌多为医院菌株,常因抗生素使用而产生耐药或多重耐药,甚至泛耐药,耐药机会明显增加、相应治疗难度也会明显增加。
不同医疗环境下的耐药情况也有差异,如 ICU、RICU 等重症病房中病原微生物耐药率更严重,而静脉置管在不同病区、医疗单元的耐药情况存在差异。此外,感染微环境的不同条件如 pH 值、是否缺氧、酸性环境等也会影响病原微生物的存活和耐药性,例如尿液的碱性环境不利于某些菌存活,而肺部感染状态下的酸性环境则更适宜某些菌生长,即使同样的医院感染、诊疗操作,在不同部位感染的微生物耐药性也会存在差异。以肝脓肿为例,常见于免疫力低下的患者,其中糖尿病患者感染的往往是高毒力肺克,虽同为肺克,但毒力更高。

面对耐药菌株,临床治疗呼吸感染时存在哪些困难?在经验性用药阶段,如何根据病原菌的耐药性特征合理选择抗菌药物?有哪些注意事项和建议?


冯旰珠教授:近年来,随着二代、三代测序技术的普及,呼吸科在诊断呼吸道感染病原微生物及检测耐药基因方面有了包括宏基因组二代或三代测序等新的检测手段,但这些检测报告仍需一定时间,因此经验性用药在早期治疗中仍至关重要。对于社区获得性感染,虽有指南可循,但对于有基础疾病、高龄、免疫功能低下的特殊患者群体,经验用药需格外谨慎。在未获得病原学证据前,要根据患者情况判断可能的感染病原体并覆盖用药;若患者多家医院反复住院,一旦怀疑多重耐药菌感染,则选择抗菌药物时需要兼顾地区耐药菌水平;尽量精准选药,避免广谱抗生素诱导耐药;对于感染严重、病情凶险的患者,选择抗菌药物时则要尽可能覆盖潜在病原微生物,减少感染加重风险;有明确病原体时优先选窄谱抗生素。对部分难以及时获得病原学证据的患者,初始经验用药后的48-72小时内需要及时评估抗感染疗效,若效果不佳,需要结合患者基础病、既往感染史、用药史等分析原因,调整方案,尽可能覆盖致病病原体。明确精准的病原学证据对指导抗生素使用极为关键。经验性用药要尽可能合理,减少诱导耐药的发生。

碳青霉烯类抗生素曾被认为是治疗肺炎克雷伯菌感染的“王牌”药物,但耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的出现打破了这一局面,您认为其耐药机制的复杂性主要体现在哪些方面?


冯旰珠教授:碳青霉烯类药物在临床上应用了几十年,尤其在近二三十年应用广泛,曾被视为治疗革兰阴性菌感染的最后一道防线。然而,大量广泛使用导致碳青霉烯类耐药菌株不断增加,包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等耐药现象日益严重。例如,部分地区和医院的铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素的耐药率可能高达60%~70%,给治疗带来巨大挑战。尽管近年来开发了一些新药物,但耐药产生速度往往快于新药开发速度
β-内酰胺类酶抑制剂联合抗生素确实解决了一部分问题,近年来头孢他啶/阿维巴坦等头孢联合酶抑制剂在临床使用相对较多,对大多肺部感染的目标治疗患者效果不错,但部分患者效果仍不尽理想。碳青霉烯类+酶抑制类抗生素颇受关注,亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦刚刚在我国获批上市,其疗效如何值得期待;美罗培南/法硼巴坦美国及欧洲上市时间分别是2017及2020年,我国的Ⅲ期临床研究基本完成,但这些药物在欧美国家使用一段时间后已出现了耐药株的报道。
对于碳青霉烯类耐药病原菌,虽有药物可选,如联合制剂、多粘菌素、替加环素等,但这些药物的毒副作用如肾毒性、神经毒性等需要考虑。在临床选择时,既要考虑疗效,也要考虑这些药物的潜在不良反应。
总体而言,减少抗菌药物耐药形成是核心任务,需要我们全体医生,特别是感染相关领域医生共同增强意识,合理、精准使用抗菌药物,减少诱导耐药现象。国家卫健委及相关专业学会制定的共识或指南都强调精准、合理使用抗菌药物,以减少或延缓耐药产生。此外,新抗菌药物的开发也至关重要,人工智能的出现可能加速抗菌药物的开发,通过优化抗生素结构,提高活性,减少毒副作用,针对现有耐药机制开发新药,但临床应用仍需时间。作为医生,我们应精准、合理使用抗菌药物,延缓耐药进展。

编辑 | 郑永韬

审核 | 李冠妍、孙富康

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