2024年11月15日，美国制药公司Eyenovia宣布，经评估，旗下用于延缓儿童青少年近视的阿托品喷雾药品MicroPine在三期临床试验中未能达到主要疗效终点，宣告失败。
该药品是近年来欧美国家有关阿托品临床研究的一个重点参考样本，此番试验宣告失败，随之而来的是Eyenovia股价下跌，同时引发了人们对阿托品在欧美国家市场前景的担忧。此外，该产品的官方名称是ARVN002（硫酸阿托品微量眼用溶液），查阅公开资料可知，ARVN002已于2022年被极目生物引入国内，并于当年9月开启了三期试验，目前试验尚未完成。同样一款产品，在美国宣告试验失败，在国内试验能成功吗？家长们寄予厚望的阿托品眼药水，要“走下神坛”了吗？要解答这些问题，首先要弄清我国对于阿托品系列药品的官方态度，及不同药品、不同方案之间的差异。
浓度区别很关键
2024年3月，兴齐眼药自主研发的0.01%硫酸阿托品滴眼液正式获得国家药品监督管理局的上市批准，这是国内首款获批的阿托品系列药品。同年5月17日，国家卫健委印发最新修订的《近视防治指南（2024年版）》明确指出：“目前，低浓度阿托品滴眼液是经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物，与各种特殊设计的眼镜及接触镜联合应用能增强近视控制的效果。”这是《近视防治指南》首次增加药品一栏，也被市场视作是阿托品走向繁荣的信号。
阿托品作为一种受体抑制剂，可使瞳孔的括约肌和睫状肌松弛，因而被用于散瞳验光。经过实践，人们逐渐发现其在散瞳的功效之外，还可通过调整浓度，作用于延缓近视发展，便有了后续的药品开发和试验。其实，在新加坡、日本、中国香港等地，阿托品眼药水有超过20年的用于延缓近视的实践经历。但一项新药的研发、试验和获批，是一件极其严肃的事，要经历数年之久的实验与评估。
由中华医学会眼科学分会发布的《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》指出：“阿托品滴眼液的近视控制效果呈现浓度依赖效应，高浓度阿托品滴眼液对近视的控制效果高达60%～96%，但存在严重畏光、近视力下降等不良反应以及停药后反弹效应。”该共识收录了近年来一系列相关论文和科学研究，列举了0.01%、0.02%、0.025%、0.05%四种不同浓度方案的结果，最终强调，综合考量不良反应、停药后反弹效应、近视控制累积效应，以及联合应用的有效性后，0.01%浓度阿托品可以作为延缓近视进展的基础浓度。
由此可见，无论是从专业人士还是民间实践的角度，阿托品对于近视发展的延缓都是有效的，人们探索的是不同的浓度及用药方案，经过数年的求索，最终确定0.01%是较为合适的浓度。那么本次三期试验失败的药品又是何种方案？
实验变量太多 失败原因复杂
Eyenovia公司的报告显示，MicroPine的三期试验中，最终测得0.1%浓度阿托品和0.01%浓度阿托品两个组别，与安慰剂组别相比，近视进展情况均没有显著差异。
但值得注意的是，MicroPine是一款阿托品喷雾药品，其给药方式有别于滴眼液。该公司资料显示，该产品一大特点就是通过微量定量喷雾形式给药，单次用药量比常规的滴眼液低80%。这种喷雾的形式能否在眼表达到有效药量和停留时间，进而影响疗效，仍存在疑问。
其次，美国的三期试验审查了252名儿童青少年的疗效和安全性数据，样本容量具备统计学效力。但受试者几乎没有亚裔，绝大多数为白人。而阿托品具有亲色素性，亚洲人的深色虹膜具备更强的阿托品结合能力。这也是为何在民间应用中，阿托品广泛流行于亚洲国家和地区，但该实验并没有考虑人种的区别，未纳入足够的亚裔深色虹膜受试者。
第三点，同样涉及实验地点美国与亚洲的差异。因为国情不同，美国儿童青少年的学习压力、用眼强度较低，且每天有更长的户外活动时间，因此整体上近视的进展速度低于亚洲儿童青少年。虽然进行了双盲对照试验，但所有受试患儿的整体近视发展情况都较低，不利于疗效差异的显现。
最后，有专家指出，该试验设计的疗效终点指标也存在不合理之处。其指标考察的是“三年内近视进展小于0.50D的受试者的比例”。受试者的年龄在3～12岁之间，这一年龄段的儿童青少年随着眼球发育，远视储备减少，本身就会有屈光度变化，平均每年的屈光度变化幅度为0.37D，三年0.50D的指标违背了眼球生长的规律，不合理。
综上所述，近视的发生和发展有着复杂的机制，即使是同一种方案、同一款产品，根据地区、人种、年龄、屈光状态的差异，都可能得出不同的结果。值得一提的是，同款产品ARVN002在国内的三期临床研究，由温州医科大学眼视光医院集团总院长瞿佳教授领衔，采取随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方式，以及更符合国内类似实验的疗效指标。其最终结果如何，还未有定论。
未来的市场属于探索者
我国对于阿托品药品的批准，是在新加坡眼科研究所开展的为期5年的系列研究基础上，经过确切的国内三期临床数据而做出。该研究经过严格设计的多中心随机双盲对照临床试验，主要疗效指标为更合理的48周和96周等效球镜较基线的变化值，最终给出了成功的结果。
可以确信的是：截至目前，阿托品滴眼液依旧是唯一经循证医学验证，能有效延缓近视进展的眼用制剂，而0.01% 浓度，则是其综合来看最合适的基础浓度。
此外，针对不同年龄段孩子的用法、用量，像MicroPine这样创新型的给药方式，以及结合实际近视进展超药量使用的情况，仍然值得探索。有眼科医生表示，专家共识建议的0.01%只是基于安全考虑的基础浓度，在实际临床中，有儿童青少年需要更高浓度，这部分临床实践目前更多基于经验，有待进一步总结。阿托品联合普通近视眼镜、儿童青少年近视管理镜片，以及角膜塑形镜的联合治疗方案，更是需要在实践中总结得出。因此，本次美国三期试验的失败，并非是阿托品用于近视防控的挫败，而是提供了一次阶段性的结果，如果能够从中吸纳、总结经验，更好地开展未来的临床研究，有利于阿托品的推广应用。
如今，儿童青少年近视管理已经进入全新的阶段，单靠一种方式、一款产品，难以覆盖儿童青少年多维度的需求。框架眼镜、青控镜片、角膜塑形镜、阿托品眼药水，不同手段的搭配使用、联合疗法，才是未来市场探索的主线。目前就有头部品牌针对儿童青少年使用阿托品眼药水后容易畏光的特性，推出了具备变色功能的青控镜片；市场上涌现的离焦镜片专用儿童镜架，也因解决了家长为孩子验配青控镜片过程中的痛点，提高了儿童镜的整体客单价。广大参与市场竞争的企业，也应认清这一态势，积极探索自家产品与其他近视管理手段搭配的用法，或是研发出新的适合作为联合疗法一部分的产品。
文：刘哲宇丨美编：倪嘉
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