巯基与二硫化物交换反应直接制备不对称二硫化物，反应条件非常简单！
文摘
科学
2024-09-19 09:01
四川
非对称二硫化物是各种药物、天然产物、有机材料和生命科学中的重要结构单元。硫醇-二硫化物交换反应已被公认为是构建不对称二硫化物的重要方法。更重要的是，硫醇-二硫化物交换反应还涉及生物系统和自修复材料。本期小编将给大家介绍一种无金属参与的硫醇与巯基二硫化物的直接交换反应来构建新的二硫键，该反应条件非常简单：在1,4-二氧六环中，加入NBS即可实现高效交换。底物范围：使用含有（杂）芳基的硫醇，如苄硫醇、呋喃基和2-苯基乙硫醇，可以以优异的产率得到所需的不对称二硫化物3a–c。此外，3-巯基丙酸，合成芬那罗的重要中间体，能以91%的产率顺利转化为相应的产物3d。此外，还可以使用简单的乙硫醇和叔丁基硫醇，都能以良好的产率形成相应的产物3e和3f。最后，在当前的反应中，硫醇芳环上的给电子（Me和MeO）和吸电子（NO2和COOH）基团都是相容的，并且以优异的产率获得了相应的产物3g–l。接下来，作者进一步研究了不同对称二硫化物与不同硫醇的交换反应底物适用情况。如下图所示，含有吸电子和给电子基团的各种二芳基二硫化物具有良好的耐受性，能以优异的产率得到产物3m–q。此外，1,2-双（苯并[d]噻唑-2-基）二硫烷和BnSH反应，能以88%的产率得到相应的产物3r。令我们高兴的是，二伯烷基二硫化物、二仲烷基二硫化物和二叔烷基二硫化物都是该方法的合适底物（3s–w）。具有酸基的二烷基二硫化物能以85%的产率转化为相应产物3x。![]()
为了说明这种新方法的合成实用性，作者对氨基酸和药物进行了进一步的后期官能化。将具有两个保护基的L-半胱氨酸与烷基和芳基二硫化物反应，能以比较高的产率得到相应产物3y和3z。此外，L-半胱氨酸甲酯和Boc保护的L-半胱氨酸也可以分别以80%和77%的产率得到相应的产物3za和3zb（下图a）。但是对于DL-半胱氨酸和胱氨酸在该反应中均失败。此外，还成功地将二硫仑官能化，以72%的产率得到了产物3zc（下图b）。同时，血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利能够以61%的产率形成相应的不对称二硫化物3zd（下图c）。最后，进行克级反应，以73%的产率提供所需产物3a（下图d）。![]()
反应机理：基于一些控制实验，作者提出了以下反应机理：首先，BnSH（1a）和NBS反应得到亚磺基溴化物A和琥珀酰亚胺（5）。接下来，亚磺基溴化物A与未反应的BnSH（1a）反应产生BnSSBn（4）和HBr。最后，在原位形成的HBr存在下，PhSSPh（2a）和BnSSBn（4）之间的交换提供了所需的产物3a。实验操作：A 25 mL Schlenk tube was charged with thiol 1 (0.2 mmol), disulfide 2 (0.4 mmol), 1,4-dioxane (2.0 mL) and NBS (17.8 mg, 0.1 mmol). The tube was sealed and the reaction was then stirred vigorously at room temperature for 2 h. After that, the reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified by flash chromatography on silica gel to yield the product 3.鉴于该方法简单的反应条件和实验操作，小编相信在二硫键的构建中势必会非常实用。
