糖苷在医学化学、材料和生物科学中的用途众所周知，但通过糖基化反应合成糖苷的困难对探索其功能构成了实质性障碍。糖基化中的两种反应物糖基供体和受体通常结构复杂，产物的性质深受糖苷中心绝对构型的影响。因此，理想的糖基化方法需要同时解决化学选择性和立体选择性问题，这是合成中的两个持久挑战。
糖基化反应的发展大都集中在新型供体及其活化的方法上。大多数报道的糖基化方法是在（Lewis）酸促进的条件下进行的，该条件将糖基供体转化为（当量）氧代碳烯离子，随后被受体捕获（下图）。这些技术是碳水化合物合成的重要方法，并制备了许多复杂结构的糖衍生物。然而，控制或预测立体选择性仍然是不容易的，因为糖基化机制通常在SN1/SN2之间连续发生变化，这取决于反应物的性质和反应条件。目前，已经有一些不错的糖基化方法出现，如俞氏糖基化反应（Yu Glycosylation），Koenigs-Knorr糖苷化反应等。因此，发展化学选择性和立体选择性的糖苷化方法仍然是非常有需要的。
本期小编给大家介绍一种接近完美的糖基化方法，α/β选择性非常不错，常见的Pd(0)/Xantphos作为催化剂，碳酸钾/碳酸铯作碱即可，该方法目前是底物适用范围最广的糖基化方法，实用性也非常强。（糖基供体中的olB结构如下图）
酚类的2-脱氧糖苷（例如17/18）的立体选择性合成一直是困难的，这是由于缺乏C2取代基作为立体定向助剂以及2-脱氧糖苷产物对酸促进的水解的敏感性。本文的方法就可以完美解决这个合成难题！以硫化物14或15和4-甲氧基苯酚（16）之间的模型反应，以制备O-糖苷17或18为例（下图）。可以看出适用其它双膦配体产率和选择性都有不同程度的下降，碳酸钾和碳酸铯具有相似的反应结果。硫化物14高选择性地（α:β<1:19）得到O-糖苷17；硫化物15高选择性地（α:β>1:19）得到O-糖苷18，反应的构型完全翻转。反应的副产物是19。
底物范围超级广（供体）：糖基化方法很少能对广泛的底物保持高效，因为反应机制（和结果）通常随供体和受体的反应活性而变化。本文的方法可以适应不同的糖基单元（下图），得到了两种可能的具有高纯度的立体异构体中的任何一种（22a-m）。例如，可以使用带有苄基（22a，22k，22l）、乙酰基（22b，22f）、亚苄基（22d）和硅烷基保护基（22c，22e）的供体。以类似的效率得到了各种其它2-脱氧吡喃糖基（22f-j）。该方法可以用来构建更富电子的呋喃酰基键：2-脱氧核糖核苷的两种异构体都是高产率地生成（22k）。2-O-乙酰基或2-N-乙酰基保护的供体不成功，可能是因为这些相邻参与组的干扰。脂肪醇在当前条件下几乎是不反应的。允许使用未保护的糖基供体，如实施例22g-j所示。结果证明了这种氧化加成启动的糖基化方法具有特殊的官能团耐受性。值得强调的是，下图中的许多糖基单元是脱氧的且富含电子的。由于缺乏合适的供体、缺乏立体定向助剂以及产物对酸促水解的敏感性，通过常规方法获得具有高立体化学纯度的相应O-糖苷将是比较困难的。
底物范围超级广（受体）：富电子的酚类（22w，22ae，22ah）和缺电子的酚（22n-r）都能被很好地兼容，并没有观察到C糖基化产生的产物。带有邻位取代基的酚是合适的底物（22u-w，22y-z）。可耐受醛（22q）、酯（22r）、仲酰胺（22af）、腈（22p）和酮（22x）等官能团。22v中的末端烯烃基团没有异构化以与苯环结合。引入了潜在的螯合杂环，包括二氧戊环（22t）、噻唑（22aa）、喹啉（22ab）、吡啶（22ac）、恶唑（22ad）和吗啉（22ae）。仲酰胺（22af）中的质子氢原子是相容的。酪氨酸衍生物可以被糖基化（22af），并且氨基酸骨架中的a-立体中心得到保持。芳基溴化物/氯化物（22n，22u，22y-z）可以不受干扰，可能是因为氧化添加到供体14或15中的芳基碘化物单元是一个更快的过程。剩余的芳基卤化物基团可以作为进一步衍生的手柄。特别值得注意的是，芳基硼酸酯（22s）在没有经历Suzuki Miyaura反应的情况下在该反应条件下可以保留下来，这突出了我们的Pd（II）OA络合物（即图中的12）作为糖基（Csp3）亲电试剂的独特反应性。
该方法还可以应用于天然产物和商业药物的修饰中（下图）：简单酚类如香兰素（25）和三氯生（34）都能被顺利地糖基化。内部烯烃可以被兼容，例如30-31和35的形成。药物分子中的叔胺基团可能会干扰酸促进的糖基化方法，但与本文的条件显示出极好的兼容性（26-27，33）。在该条件下，脂肪醇的保护是不必要的（29，33）。在白杨素（23）中，C7-OH是以高区域选择性糖基化的。对于多酚如icaritin（37），一次可以安装两个糖基单元，两者都具有高选择性。糖基化蒽醌在自然界中普遍存在，2-羟基镧醌也是该方法的有效底物（24）。O-糖基化的香豆素经常被用作检测糖苷酶的荧光探针（42），并且香豆素被干净地糖基化（32）。甾体酚如雌酮（28）和雌二醇（29）也能被修饰。将糖基单元安装在依折麦布（36）上，依折麦贝是一种含有敏感β-内酰胺单元的胆固醇吸收抑制剂。SN-38是来源于喜树碱（43）的强效抗癌剂，但在水中溶解性差。与糖结合可以改善母体分子的药理学特征；将糖基单元阵列，包括C2脱氧糖（38a-f）和C2氧化糖（38g-h），安装到SN-38衍生物上。
基于该方法优秀的官能团兼容性，该糖基化方法可以串联后续的Suzuki偶联等，从而得到更加复杂的糖基化分子。
反应机理：乙酰保护的硫化物供体44可以与Pd(PPh3)4顺利反应，再通过柱色谱分离得到氧化加成复合物45（下图）。氧化加成的便利性可能归因于44中的硫原子，其可以与Pd(0)预配位。通过X射线晶体学验证表明：与其他经典的Pd(II)OA配合物类似，45中的Pd中心采取（略微扭曲的）正方形平面构型，两个中性配体（即硫和膦原子）占据对位。与其他经典的Pd(II)OA配合物相比，45中C1–S键略微被拉长（1.83至1.87Å），C1–O键则缩短（1.41至1.39Å），表明在C1位置积聚了正电荷，从而有利于酚的SN2进攻取代。
实验操作也比较简单：
General Procedure for SN2 Glycosylation of Phenols：Under N2 atmosphere, glycosyl sulfide 20 (0.2 mmol, 1.0 equiv.), phenol 21 (0.3 mmol, 1.5 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.004 mmol, 2mol%), XantPhos (0.008 mmol, 4 mol%), and potassium caronate (0.4 mmol, 2.0 equiv.) were weighed into a screw-capped vial with a magnetic stir bar. Anhydrous toluene was added (2 mL, 0.1 M). The vial was tightly sealed with a Teflonlined cap and heated at 60 °C for 24 h. The reaction was diluted with ethyl acetate (6 mL) and washed with brine. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (6 mL x 3). The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography to give compound 22.
糖基供体的合成需要两步完成，α/β异构体可以柱层析分离：
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