2024年美国风湿病学会年会（ACR Convergence 2024）已于美国华盛顿圆满落幕，会上重磅发布的一系列风湿病学领域新型药物及疗法的最新研究进展、疾病治疗经验等积极推进着学科的发展。为加强我国风湿病学领域与国际的交流与合作，帮助广大风湿科同道获悉 ACR 年会最新信息，Wiley 作为 ACR 在中国的授权合作方，由礼来提供学术支持，共同携手在中国举办「ACR24 精粹·中国」系列线上会议，学术内容涵盖风湿病领域多个课题。
12 月 2日，「ACR 24 精粹·中国」第1期——系统性红斑狼疮（SLE）专场如期圆满举行，特邀北京协和医院赵岩教授、北京大学第一医院张卓莉教授担任会议主席，中南大学湘雅医院李懿莎教授、Wayfinder Health Strategies LLC Sarah Gilman 教授展开专题讲座，同时邀请多位专家作为讨论嘉宾，共同交流并探讨SLE临床及学术热点问题，分享全球风湿疾病领域前沿学术进展，共同推动我国风湿免疫领域的学术发展与进步。
全面盘点，2024 ACR SLE相关领域新进展
李懿莎教授带来了题为《SLE进展-2024 ACR》的主题演讲，循序渐进地介绍了ACR最新狼疮肾炎指南的关键建议、SLE和妊娠，以及2024 ACR 相关进展。
李懿莎教授表示，本次ACR 狼疮肾炎指南更新距离上一次已有12年，本次更新主要针对狼疮肾炎的诊疗提出了28条分级推荐（其中7条为强烈推荐，21条为有条件推荐）以及13条未分级的、基于共识的良好实践声明（GPS）。在治疗方面[1]：
Ⅲ/Ⅳ型或Ⅴ型活动性/新发/复发狼疮肾炎患者：①强烈建议启动并继续使用羟氯喹（HCQ）以管理和预防临床表现，除非有禁忌证；②对于任何水平的蛋白尿升高，包括<0.5 g/g，有条件地推荐加用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS-I）；③有条件地推荐采用糖皮质激素冲击治疗（GC，甲泼尼龙250~1000 mg/d，持续1~3日），随后口服GC≤0.5 mg/kg/d（最大剂量40 mg/d），并在6个月内逐渐减量至≤5 mg/d的目标剂量；④对于接受任何（三联或双联）免疫抑制治疗后达到或维持完全肾脏缓解的患者，有条件地推荐总治疗持续时间至少为3~5年。
Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）活动性/新发/复发狼疮肾炎患者：有条件地推荐采用三联免疫抑制方案，一线（持续）治疗方案首选「GC冲击/口服减量至≤5 mg/d，6个月」+ 「霉酚酸类似物（MPAA）」+「贝利尤单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）」。替代疗法为「GC冲击/口服减量至≤5 mg/d，6个月」+「低剂量环磷酰胺（CYC）」+「贝利尤单抗」（CYC疗程结束后用MPAA替代CYC）。
单纯V型活动性/新发/复发狼疮肾炎患者：对于蛋白尿≥1 g/g的患者，有条件地推荐三联免疫抑制方案进行治疗，一线（持续）治疗方案首选「GC冲击/口服减量至≤5 mg/d，6个月」+「MPAA」+「CNI」；对于蛋白尿<1 g/g的患者，有条件地推荐采用GC和/或免疫抑制治疗[MPAA、硫唑嘌呤（AZA）或CNI]。
无应答和难治性狼疮肾炎：对于肾脏缓解不充分（即6~12个月内未达到至少部分肾脏缓解）的任何狼疮肾炎患者，有条件地推荐治疗升级——初始双联治疗，升级至三联治疗；初始三联治疗，改为另一种三联治疗或考虑加用抗CD20药物作为第二种免疫抑制药物。对于任何狼疮肾炎类别的难治性疾病（即两个标准疗程治疗失败）的患者，有条件地推荐升级治疗至更强化的治疗方案，包括加用抗CD20药物，或联合三种非GC免疫抑制剂（即MPAA、贝利尤单抗和CNI），或转诊接受研究性治疗。
谈及为何优选三联疗法而非逐步升级的二联疗法，李懿莎教授表示，随着患者年龄的增长，足状突细胞和肾单位逐渐损失，肾单位损失往往伴单次狼疮肾炎发作，持续的狼疮肾炎会导致持续的肾损伤进一步引发持续性狼疮肾炎[2]。因此，李懿莎教授认为，临床上不能等待患者肾单位损失后才实施最有效的治疗，应在初始狼疮肾炎即启动最有效的方案，快速控制炎症、预防狼疮肾炎复发从而维持肾脏功能。BLISS-LN和AURORA 1两项随机对照试验已表明，初始三联治疗的结局优于初始二联疗法[3,4]。
BLISS-LN研究是一项Ⅲ期、跨国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入448例成年活动性狼疮肾炎患者，随机分为贝利尤单抗+标准治疗组、安慰剂+标准治疗组，贝利尤单抗+标准治疗组患者于第1（基线）、15、29天以及此后每28 天使用贝利尤单抗（10 mg/kg）至第100周，第104周时进行双盲治疗期的主要终点评估。结果显示，在第104周时，相比安慰剂组，贝利单抗组的患者达到主要疗效肾脏应答（PERR）和肾脏完全应答（CRR）的患者显著增加（43% vs 32%，OR 1.6，95%CI 1.0-2.3，P=0.03；30% vs 20%，OR 1.7，95%CI 1.1-2.7，P=0.02）[3]。
AURORA 1研究是一项Ⅲ期多中心、双盲、随机试验，在全球纳入了357例SLE伴狼疮肾炎的患者，1:1随机分为「伏环孢素+GC+霉酚酸酯（MMF）」和「安慰剂+GC+MMF」两组，持续治疗至52周。结果发现，相比安慰剂组，伏环孢素组达到完全缓解的患者显著多于安慰剂组（41% vs 23%，OR 2.65；95%CI 1.64-4.27；P<0.0001）[4]。
抗磷脂综合征（APS）是指由抗磷脂抗体（APL）引起的以动/静脉血栓形成、反复妊娠丢失为主要表现的一组临床征象，可由SLE继发引起[5]。本次ACR年会上公布的一项研究探究了SLE和妊娠结局之间的关系，结果发现，与在非风湿科随访相比，妊娠期SLE患者在风湿科随访的早产风险更低，妊娠不良结局发生率也更低[6]。另一项研究则发现，抗U1RNP抗体阳性与SLE患者妊娠丢失相关[7]。此外，一项研究对比了SLE患者和抗核抗体（ANA）阳性患者的妊娠结局，结果发现，尽管SLE患者子痫前期、早产、自然流产的风险高于ANA阳性患者，但ANA阳性患者发生以上事件的风险也不低[8]，临床需要关注这类患者。
关于如何区分SLE和SLE合并/继发APS，本次ACR年会上公布的研究结果发现，抗磷脂酰丝氨酸抗体（aPS）-IgM在SLE、APS、SLE 合并APS中升高，而aPS-IgG仅在APS、SLE 合并APS中升高[9]，检测aPS-IgG含量即可对SLE和SLE 合并APS进行区分。此外，抗热休克蛋白90α是SLE继发APS的保护性抗体，因此当出现SLE继发APS时，抗热休克蛋白90α抗体滴度会显著下降[10]。
谈及本次ACR年会中关于SLE的治疗进展，李懿莎教授表示，本次ACR年会中SLE相关Poster近400篇，20篇 Late-breaking Posters中与SLE有关的高达5篇，这些研究给SLE的治疗提供了更多的治疗靶点，SLE患者的治疗未来可期。本次会议上李懿莎教授主要对以下3项研究进行了重点介绍：
PHOENYCS GO是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组别的Ⅲ期研究，旨在评估Dapirolizumab Pegol（DZP）+标准治疗在中重度SLE患者中的疗效与安全性。结果发现，与安慰剂+标准治疗组相比，DZP+标准治疗组患者的不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的复合狼疮评估（BICLA）应答率比安慰剂组高出14.9%（49.5% vs 34.6%，95% CI：3.3，25.8；P=0.0110），DZP可显著改善SLE患者疾病活动度[11]。
一项开放标签、单臂、前瞻性和介入性临床试验显示，靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞治疗SLE表现出良好的耐受性，也可以实现复发和难治性SLE的快速和持久缓解，这一方法用于难治性全身SLE治疗，或将给患者带来新的获益[12]。
一项注册号为NCT06400537的临床研究显示，A-319（CD19×CD3双特异性抗体分子）可在2周快速重置SLE患者的自身免疫，使B细胞库正常化，且耐受性良好，但需进一步扩大研究规模加以佐证[13]。
深入剖析，实施科学在SLE诊疗中的应用
Sarah Gilman 教授带来了题为《SLE与实施科学：产生影响的机会》的主题演讲，深入浅出地介绍了「实施科学」这一门新兴学科在SLE诊疗中的应用。
实施科学是一种科学研究方法，旨在促进将研究结果及其他循证实践系统地融入常规实践之中，从而提升卫生服务和保健工作的质量与有效性[14]。通俗的说，实施科学是一种「跨学科」的研究方法，可以教会我们如何将证据用于现实世界的实践，从而改善健康和医疗。国家推进转化科学中心将实施科学定义为知识从实验室到社区（真实世界）的转化过程，即图1的T3和T4阶段。
图1：研究序列图
Sarah Gilman 教授介绍，为确定SLE领域前进的阻碍，两篇叙述性文献综述总结了SLE领域未满足的10大主要需求[15,16]。此外，ALPHA项目也确定了5大SLE领域前进的障碍[17]。
表1：SLE领域10大未满足的主要需求和5大前进的障碍
基于此，Sarah Gilman 教授介绍，实施科学可能有助于将上述研究结果转化成临床实践，助力改善SLE的管理，如：促进疾病早期诊断；尽量减少糖皮质激素的使用；妊娠管理；预防并发症；支持全球疾病综合管理；增加熟悉狼疮的医疗专业人员；应对由健康的社会决定因素引起的狼疮管理的挑战；提高治疗依从性。
1）通过运用理论、模型和框架作为工具，确保采用、调整或传播基于循证证据的策略和指南，以适应不同情境。
2）重新思考研究设计：
混合试验设计，同时衡量有效性和实施成果；
增加混合方法研究；
联合设计和联合制作，而非仅仅是纳入与代表（尤其是针对边缘化群体的人们）。
3）反思干预设计：
基于行为改变理论或其他适用的理论框架；
利用评价框架，并结合一系列三角互证进行评估；
利用跨学科合作；
在适当情况下，建立能够持续学习和改进卫生实践的系统。
中外论道，共谈SLE诊疗新未来
学术环节结束后，由北京协和医院王迁教授主持，北京大学人民医院何菁教授、北京协和医院赵久良教授、天津医科大学总医院张娜教授、中山大学孙逸仙纪念医院莫颖倩教授、李懿莎教授以及Sarah Gilman 教授围绕SLE生物制剂治疗、优化指南的实施效果等问题展开激烈讨论，分享了独到的知识洞见和临床经验。
张娜教授认为，2024 ACR 狼疮肾炎指南中最重要的更新就是「三联疗法成为治疗首选」，生物制剂贝利尤单抗在权威指南中被推荐为治疗狼疮肾炎的一线用药[1]。值得一提的是，2024 EULAR妊娠期/哺乳期风湿病患者抗风湿药物用药推荐也将贝利尤单抗列为4C 级推荐[18]。此外，由于SLE好发于育龄期女性[19]，因此临床用药在改善患者症状和生活质量的同时，还需考虑对患者整个生育过程的保护。
莫颖倩教授表示，SLE治疗策略及指南推荐的更新，可以帮助临床医生较大程度减少激素的使用，期待发现更多治疗靶点、研发出更多新药，进一步助力SLE实现激素减停。
何菁教授表示，随着SLE治疗手段的不断发展，临床上对SLE的治疗也越来越有信心。由于国内外SLE临床特征、治疗效果均存在差异，期待未来能涌现出具有中国特色的SLE相关领域诊疗指南，引领国内SLE诊疗水平提升。赵久良教授分享了当前SLE领域正在进行的重要任务，即修订中国SLE指南，并基于县区/地市级制定SLE预防和诊疗方针，以提高SLE的早期诊治水平。
针对如何提高指南的实施效果，Sarah Gilman 教授基于实施科学表示，可以通过定量的方式进行评估，如探寻指南被实施和不被实施的原因，收集真实世界数据并建立模型，找出干预点并进行干预。此外，临床医师在实施指南推荐方案时还需要考虑到患者的利益和需求，从而提高指南的实施效果。李懿莎教授补充道，临床医生在制定治疗决策前还可以结合用药经验和药物可及性，加强医患沟通，从而提高患者的治疗依从性。
ACR 精粹中国行，致力于将 ACR 科学年会的学术精华带入国内，加强我国风湿病学领域与国际的交流与合作。本场会议中，专家们通过学术讲座、学术讨论等环节介绍了SLE诊疗领域先进的研究成果、分享了SLE临床诊疗宝贵的个人经验。期待未来会有更多高质量研究的开展和发表，推动SLE诊疗水平更进一步。
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[1] 2024 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis
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[7] Abstract 0442. The Ottawa Hospital, Canada
[8] Abstract 0440. Medical University of South Carolina
[9] Abstract 0106.SUNY Upstate University, NY
[10] Abstract 0098. Washington University & Karolinska Institutet Sweden
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[18] Frauke Förger. EULAR Points to Consider for use of Antirheumatic drugs in Reproduction, Pregnancy and Lactation: 2024 Update. Presented at 2024 EULAR.
[19] 沈南, 等. 中华内科杂志, 2023, 62(7) : 775-784.
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