3岁开始的四肢疼痛，究竟是什么病？

文摘 2024-12-21 19:30 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

如何准确分辨罕见遗传疾病？

撰文 | 凌

白骆驼

3岁男孩自出生起就被反复四肢疼痛所困扰，常年依靠非甾体抗炎药止痛，且同时存在智力、体格发育落后问题。依据初步查体及检查结果，显示可能存在诸多致病原因，医生如何抽丝剥茧揪出“元凶”？一起来学习这则病例吧~

自出生起的四肢疼痛

患儿，男，3岁9个月，因“反复四肢疼痛3年余”入院。

患儿从8月龄起经常哭闹不安，夜间哭闹重、经常彻夜不眠，触碰下肢哭闹更明显。1岁6个月会独走，但走路不稳，姿势异常，呈避痛步态，较少自主走动，强扶走动会哭闹不安。语言发育落后，2岁起会表达双侧肘关节、双侧膝、踝关节及足背部疼痛。

反复就诊多家医院，靠长期口服布洛芬缓解疼痛，停药后疼痛复现。曾在外院行膝关节MRI、超声检查，提示双膝关节少量积液。髋关节X线及颅脑MRI未见异常。多次血常规检查示轻度贫血（HGB 95~109g/L）、血沉增快（43~66mm/h）、C反应蛋白升高（22.62~165.04mg/L）。抗O类风湿因子、抗核抗体检查未见异常。

患儿自发病以来精神一般，自主活动少，饮食一般，因疼痛夜间睡眠差，体重、身高增长欠佳。

患儿系母亲第一次怀孕，足月顺产，出生体重3100g，无窒息史。3个月抬头、4个月翻身、6个月会坐、9个月会爬、1岁6个月会独走（走路不稳、避痛步态）。语言发育落后，2岁会叫爸爸、妈妈，3岁9个月仅会说4~5字短句。无传染病接触史，预防接种史按计划完成，父母非近亲结婚，家族中无类似患者。

■ 专科检查

身高98cm（-1SD），体重12kg（-2SD）。可说短句，语言表达欠流利。双手动作笨拙，走路动作慢，不会双足跳，走路呈避痛步态。面容无特殊，心、肺、腹查体无异常。四肢无畸形，各关节无明显肿胀，关节活动无明显受限。双膝关节、左踝、左足背有叩痛。四肢肌力、肌张力稍弱，肌容积减少，高尔（Gower）征阳性，无腓肠肌肥大。双膝腱反射正常，病理征阴性。

■ 初步诊断

①四肢疼痛原因待查；

②发育落后原因待查；

③轻度贫血。

多条诊断思路，如何辨明方向？

以“四肢疼痛"为线索分析，患儿起病年龄小，病程长，反复四肢疼痛、C反应蛋白（CRP）高、血沉（ESR）增快。

可能致病原因：

①感染：细菌？结核？免疫缺陷病？

②血液病？

③骨肿瘤？

④结缔组织病？

同时患者发育落后，表现为步态异常，肌容积减少，Gower征阳性，语言发育落后，在儿童最多见于遗传代谢行疾病，比如：

①进行性肌营养不良？

②线粒体脑肌病？

③脊髓性肌萎缩？

入院后完善辅助检查：

血常规：白细胞14.4×10⁹/L，中性粒细胞计数0.98×10⁹/L，血红蛋白103g/L，红细胞计数4.44×10¹²/L，平均红细胞体积75.9fL。平均红细胞血红蛋白含量23.2pg，血小板360×10⁹/L。红细胞形态：部分红细胞中心淡染区扩大。

ESR 48mm/h，CRP 33.3mg/L，IL-6 63.79pg/mL，抗“O”、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白、补体正常。

抗SM抗体、抗SSA抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体阴性，尿常规正常。

超声检查未见肝脾肿大。

根据《0~6岁小儿神经心理发育诊断量表》测试，患儿发育商（DQ）为74分（中下智力，偏低）。

下肢骨MRI示双侧膝关节、双侧胫骨中远段多发病变，呈斑片状SPAIR高信号，边缘不清，符合多灶性骨髓炎影像学改变。右侧股骨远端周围软组织水肿（图1）。四肢肌电图检查未见异常。骨髓穿刺细胞学检查示有核细胞少，考虑稀释。

图1患儿骨MRI

详细整理患者入院前后的辅助检查，可明确排除以下几种致病原因：

患者多次检验风湿免疫病相关抗体阴性，无结缔组织病证据；

骨MRI排除骨肿瘤；

患者入院时合并呼吸道感染，血常规白细胞稍高，未经抗生素治疗后复查白细胞正常，肢体疼痛不伴发热、盗汗等感染中毒症状，肢体疼痛部位无红肿热，病程反复3年余，可排除感染性骨髓炎；

患者仅表现为轻度贫血，粒细胞及血小板正常，无反复感染及出血，无肝脾淋巴结肿大，考虑血液系统疾病可能性小，建议复查骨髓象进一步排除。

患儿虽在入院后的初步检查中提示有多发性无菌性骨髓炎（自身炎症性疾病），但追本溯源，同时考虑患儿还“发育落后”，应高度警惕遗传代谢病。因此，进一步完善基因检查。

基因LPIN2（NM_ 014646）中存在两处杂合突变，分别为移码突变c.2534delG（p.G845Efs*9）和错义突变c.1966A>G（p.N656D）。家系验证结果显示此两处杂合突变分别来自其父亲与母亲，为复合杂合突变。

对该患儿最可能的诊断是什么？

临床诊断思维与讨论

▌1、对该患儿最可能的诊断是什么？

本例患儿具有慢性复发性多灶性骨髓炎临床特点及影像学表现，自幼多次血常规示轻度贫血，即具备Majeed综合征的两项主要症状。同时存在发育落后，关节肿痛时伴有发热、血沉快、C反应蛋白增高提示存在自身炎症反应。在Majeed综合征相关基因LPIN2外显子区域发现两处杂合突变，故诊断Majeed综合征成立。

Majeed综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传、自身炎症性疾病，以慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO）和先天性红细胞增生不良性贫血（congenital dyserythropoietic anaemia，CDA）为特征，常伴有反复发热及嗜中性粒细胞皮肤病，发育迟缓、青春期延迟等表现。患者多在2岁以内出现症状，也有患者在儿童晚期才出现症状，CRMO和CDA症状严重程度有差异。

Majeed综合征1989年由马吉德（Majeed）等首次描述，2005年弗格森（Ferguson）等鉴定出LPIN2为致病基因。LPIN2基因定位于18P11.31，大约1.8Mb，包含23个外显子。LPIN基因家族包括三种成员：LPIN1（2P25.1），LPIN2（18P11.31）及LPIN3（20q12）。三种基因均编码磷脂磷酸酯酶，在甘油脂生物合成中起关键作用，也是一种转录调节因子。LPIN2基因产物在炎症级联的调节中起关键作用，可调控炎症小体的活化程度，降低白细胞介素-1β（IL-1β）前体水平从而影响机体免疫功能。阻断白细胞介素-1（IL-1）的治疗策略可改善Majeed综合征的临床症状，证明IL-1在发病中起重要作用。

本例患儿肌肉容积减少、Gower征阳性等症状，以往资料未提及。其肌电图检查正常，基因全外显子测序未发现其他有意义突变，故考虑与其自幼下肢疼痛、活动受限导致四肢受累肌肉失用性萎缩有关。本例患儿智商偏低，语言、运动发育落后，推测本病亦可累及中枢神经系统。符合文献报道Majeed综合征临床表型存在差异这一观点。

▌2、对该患儿的治疗方案

自身炎症性疾病的特点是反复发作的炎症性症状，而自身抗体滴度不高，非甾体消炎药、糖皮质激素治疗Majeed综合征疗效不理想。

本病例应用非甾体消炎药、糖皮质激素治疗效果亦不理想。应用英夫利西单抗治疗半年余，首次给予5mg/kg，在首次给药后第2周和第6周及以后每隔6周给予一次相同剂量。

随访和转归

患儿应用英夫利息单抗序贯治疗1年余，疼痛强度及频率减轻。自主活动较前增多，可双足跳、可跑步。目前仍在治疗随访中。

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参考文献

[1] Rao AP, Gopalakrishna DB, Bing X, Ferguson PJ. Phenotypic Variability in Majeed Syndrome.J Rheumatol. 2016;43(6):1258-1259.

[2] Al Mosawi Z, Madan W, Al Moosawi B, Al-Wadaei S, Naser H, Ali F. Dramatic Response of Familial Majeed Syndrome to Interleukin-1 Antagonist Therapy: Case report.Arch Rheumatol. 2019;34(3):352-356. Published 2019 Apr 22.

[3]欧榕琼,李莎,周小琳等. Majeed 综合征的临床治疗及文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(19): 1500-1502.

[4] Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK, et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome).J Med Genet. 2005;42(7):551-557.

本文来源：医学界罕见病频道

责任编辑：卡带

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