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肉毒素是一种重要的治疗工具，在美容和医疗领域都有广泛的适应症。然而，随着肉毒素在美容领域的广泛使用以及剂量的增加，人们越来越担心抗药性问题，如果发生免疫耐药性，医生必须增加 BoNT/A 的剂量和/或缩短注射之间的时间，以尝试达到初始结果。今天给大家分享两篇有关肉毒素耐药性的学术文章，韩国有一个团队向参加 2023 年 12 月 3 日大韩激光与皮肤病学会 （KALDAT） 第 45 届国际学术会议的临床医生进行了基于移动应用程序的实时调查。在3140名参与者中，有673名临床医生完成了调查。在韩国美容医学界，大多数临床医生报告遇到过肉毒杆菌毒素抗性问题。先来看一下这个调查的结果吧：
具有5年以上经验的人群最为普遍（42.5%），且大多数人报告每天进行手术的频率为1-5次（35.2%）。每次手术最大剂量不超过100单位的组别最大（56.5%），在手术不满意的情况下，最常见的意见是在2-4周内进行修补手术（33.0%）。肉毒杆菌毒素手术最常见于每3-6个月进行一次（59.4%），在治疗剂量高于推荐量的情况下，大多数人的反应是在保持指定的手术间隔的同时改变治疗区域（37.9%）。在临床医生中，363人（53.9%）回答说他们曾经历过肉毒杆菌毒素抗性（包括完全抗性和部分抗性）。被认为对抗性至关重要的最常见原因是手术之间的间隔时间短（48.3%），其次是高剂量使用（21.8%）和使用900 kDa肉毒杆菌毒素-A（20.9%）。对于疑似耐药患者的最常见反应是更换为另一家公司的产品（43.7%），其次是改用已知引起免疫反应较少的7S肉毒杆菌毒素（26.4%）。表示使用更高剂量的同一产品的反应也很常见（23.8%）。在预防抗性方面所做的努力中，最常见的反应是尝试保持3个月以上的手术间隔（54.8%），其次是使用减少抗性的产品类别（47%）。
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★关于最大剂量
过去，肉毒杆菌毒素主要用于改善美容区域的皱纹，当时的使用并不广泛。然而，近年来，为了减小肌肉尺寸等超说明书用药目的，如小腿或斜方肌萎缩，导致毒素的使用量显著增加，即使在美容领域也是如此。在回答如何限制每日使用量的问题时，56.5% 的受访者表示每日使用少于 100 单位，97.3% 的受访者表示总使用量少于 300 单位。虽然治疗区域推荐的安全每日限量为 350 单位以下，但调查显示，即使在美容领域，也存在大量使用的情况。当被问及不满意情况下的修补程序间隔时，12.5% 的受访者在 1 周内回答，29.1% 在 1-2 周内回答，33% 在 2-4 周内回答，11% 在 4 周后回答。免疫学上，IgM 中和抗体在 2-3 周内达到峰值，这表明修补程序最好在 1 周内完成。然而，缺乏明确的循证指南来指导这个时间范围。使用不含复杂蛋白质的 150 KDa 肉毒杆菌毒素可能会缓解对手术间隔的担忧。尽管如此，这些回应仍然凸显了需要提高对适当手术间隔的免疫学理解，以防止产生抗药性。虽然 59.4% 的受访者表示每 3-6 个月进行一次手术，但有 13.8% 的受访者报告在 2 个月内进行了手术。肉毒杆菌毒素的作用持续时间因个人肌肉量和产品类型而异。指南建议保持至少 3 个月的最小间隔。考虑到使用不含复杂蛋白质的 150 KDa 肉毒杆菌毒素，可能需要对保持这种间隔的理由进行教育。尽管大多数人主张在遵守推荐的手术间隔的同时改变治疗区域（37.9%），但有相当大比例的人建议在 2-4 周内进行手术（22.9%）。在预防抗药性方面，这凸显了制定有效指南以促进最小有效剂量和足够间隔的重要性。调查显示，53.9% 的临床医生遇到过对肉毒杆菌毒素产生抗药性的患者，这一比例与 Nark Kyoung Rho 等人在 2022 年进行的一项研究结果相似，该研究报告的抗药性经历率为 43.6%。继发性抗药性发生的最常见原因是手术间隔短（48.3%），其次是剂量高（21.8%）、含有多重复杂蛋白质的产品（20.9%）和皮内注射（7.4%）。调查结果在强调手术间隔在预防抗药性方面的重要性的同时，也表明有相当一部分临床医生不遵守超过 3 个月的间隔，并在 2-4 周的间隔内进行修补程序。这凸显了对这些主题进行系统教育的必要性。对于疑似抗药性的患者，最常见的反应是更换来自不同公司的产品（43.7%），其次是更换为不含复杂蛋白质的 7S 肉毒杆菌毒素（150 KDa）（26.4%），以及增加相同产品的剂量（23.8%）。虽然对疑似抗药性的情况下简单替换为另一家公司的肉毒杆菌毒素表明对抗药性机制的理解不足，但这凸显了对毒素抗药性进行准确教育的必要性。估计抗药性患病率低于 1% 的群体最大（59.4%），而估计患病率为 1%-25% 的群体占 36%。综合来看，95.4% 的临床医生认为抗药性率低于 25%，强调大多数人认为抗药性的发生率较低。然而，考虑到这两项研究都没有使用 ELISA 测试，而仅仅依赖临床医生的经验，因此在客观性方面还有改进的空间。在这项多响应调查中，54.8% 的受访者报告了为保持 3 个月以上的手术间隔所做的努力，47% 的受访者使用了预期诱导较低抗药性的产品，28.2% 的受访者表示他们试图减少每次治疗的使用量，而 14.9% 的受访者表示他们试图最大限度地减少修补治疗。所有这四个回应都符合抗药性预防指南。但考虑到在之前的调查中，53.9% 的临床医生认为自己经历过抗药性，因此临床医生对抗药性的认识与他们为预防抗药性所采取的行动之间存在差异。2024年，《Toxins》期刊的一篇文章中报道了一个肉毒素耐药的案例，来说明作者提到的免疫学概念，并展示免疫佐剂的缺乏如何阻止免疫记忆的重新激活。一名 47 岁中国女性，无已知病史，在 2015-2019 年期间接受了 BoNT/A 咬肌缩小治疗 4 年，平均每 6 个月一次。根据她的记忆和描述，之前使用的 BoNT/A 产品一直是 ONA。![]()
据报道，剂量为每次每次咬肌 40-50 单位。自 2018 年以来，患者注意到她的治疗效果越来越差，效果持续时间越来越短，需要更频繁的治疗 （间隔蠕变）。2019 年 1 月，她每只咬肌接受了 50 单位的 ONA，但未见任何临床效果。因此，她于 2019 年 2 月前往作者的一家诊所（Radium Medical Aesthetics，新加坡）寻求第二意见。经检查，尽管接受了高剂量的 ONA，但她的咬肌很大且可触及。她再次向每个咬肌注射 34 单位的 INCO。治疗仍未见临床效果，怀疑患者对 BoNT/A 产生免疫耐药，检测结果也证实为对肉毒素产生耐药反应。在诊断为完全继发性无反应（SNR ） 后，患者继续定期接受 CPF-INCO，尽管对监测 nAb 滴度的趋势和 BoNT/A 效应的恢复没有反应。她仅在 3 年后不再检测到 nAb 时才开始出现临床反应迹象。患者对 BoNT/A 的临床反应与 nAb 滴度相关，但在 nAb 滴度的消退和临床反应的恢复之间存在一段时间的延迟。患者仅在 nAb 变得检测不到大约一年后才表现出临床反应。与咬肌相比，从 2023年 9 月开始，眉间（图 4 C）的临床反应更早出现（图 4A）。这可能是由于肌肉大小的差异——与眉间相比，咬肌中需要阻塞的神经肌肉接头明显更多才能获得明显的效果。尽管从 2019 年 7 月到 2024 年 4 月持续使用 CPF-INCO 治疗，但 BoNT/A 抗体滴度继续下降，表明 CPF-INCO 在这种情况下没有促进 BoNT/A 抗体的形成。在这里，我们为在一些但不是所有神经病学患者中观察到的尽管连续注射 CPF-INCO 但仍下降 nAb 滴度下降的矛盾现象提出了一个科学推理。我们强调了免疫佐剂（例如 CPC-BoNT/A 产品中所含的复合蛋白和其他细菌成分）是如何在幼稚情况下导致针对 BoNT/A 的 nAb 生产的两个基本步骤所必需的。此外，我们提请注意，记忆 B 淋巴细胞携带免疫佐剂受体，并且在回忆情况下更容易通过抗原加免疫佐剂的组合比单独使用抗原来激活。这就解释了为什么由于缺乏免疫佐剂，BoNT/A 特异性的记忆 B 淋巴细胞不太可能被 CPF-INCO 等纯 BoNT/A 制剂重新激活。因此，免疫佐剂至少在实现持续和持久抗体生产的三个关键步骤中发挥作用。这就解释了为什么在存在 nAb 的情况下，继续使用 CPF-INCO 治疗对于某些患者来说可能是一种可行的治疗选择。然而，目前缺乏对何时是注射低免疫原性 BoNT/A 产品的最佳时间点的可预测性，而患者无需进一步增强 BoNT/A 特异性免疫反应，这限制了这种方法的实际应用。需要新的诊断工具来识别有前途的候选患者，并且需要未来对更多患者进行研究，以确定解决 nAb 滴度和恢复对 BoNT/A 的临床反应所需的平均时间框架。因此，通过使用免疫原性最低的 CPF-BoNT/A 产品来预防 nAb 的形成似乎是首先避免免疫耐药性的更谨慎的选择。截至到目前，我国已有6款肉毒素产品获批，肉毒素耐药问题，未来几年，或将在我国集中爆发……
声明：本文内容截选自《Skin Research and Technology》与《Toxins 》，如涉及版权等问题，请立即与我们联系，我们将采取适当措施。
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