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Victor Ambros和Gary Ruvkun。图片来源诺贝尔奖官网
非 编码 RNA 明星 miRNA
早在1993年,美国科学家维克多·安波斯(Victor Ambros)和加里·若昆(Gary
Ruvkun )【也就是刚刚被授予诺贝尔生理学或医学奖的两位科学家】分别领导的两个实验室在线虫中发现了一种名为lin-4 的小 RNA,长度为22碱基。
这种小RNA可以抑制一种核蛋白lin-14基因的表达,从而调节线虫的发育。发生在线虫第一幼虫期末尾的这种抑制作用将启动线虫从第一幼虫期向第二幼虫期的发育转变。
然而这一奇怪的发现在当时并未得到科学界的重视,只是被当作一个实验特例存在。下一个类似现象的报道,是在7年之后的2000年。
第二个被发现的小 RNA 被命名为let-7,长度为21个碱基,由加里·若昆在对线虫的研究中被发现。同lin-4类似,let-7也能通过结合在一些靶基因的mRNA 的3'-UTR(UTR 是mRNA下游不被翻译为蛋白质的区域)上,从而调节线虫的发育。
let-7的发现,以及当时RNA干扰领域的兴起,让人们意识到这种调节性小RNA 可能参与一种广泛存在的基因表达调控机制。
2001年10月,托马斯·图许尔(Thomas Tuschl)、戴维·巴特尔(David Bartel)和维克多·安波斯三人分别领导的三个研究组在《科学》上同期发表研究成果,并将这种小RNA命名为 microRNA(微小核糖核酸),简称miRNA。
在随后的几年里,成千上万的 miRNA在各种物种(包括人类、小鼠、大鼠、斑马鱼、果蝇、水稻、拟南芥等几乎所有类群的动植物)中被发现,一片全新而广阔的科学研究领域被开辟出来。
miRNA是一种只有21~23个碱基的单链小分子RNA,是由具有发夹结构的长度70~90个碱基大小的单链 RNA前体经过Dicer酶剪切后生成的。
miRNA具体是发挥什么样的生物学作用呢?
给大家举个形象的例子,普通的 mRNA 就好比一条高速公路,路上会有很多会排出尾气的汽车(核糖体,它们在mRNA上边走边翻译蛋白),车越多、开得越快,尾气就越大(蛋白表达量就越高)。
这个时候,在路快到尽头的地方(mRNA的3'-UTR上)就出现了一个“交警”(miRNA和一些蛋白质形成的复合体,被称为“沉默复合体”),它稳稳地站在路的最后(miRNA与 mRNA 的 3'-UTR互补,结合到 mRNA的3'-UTR上),整个车队就停下来了,尾气也没了(蛋白表达降低)。
miRNA 在生物学发育和病理过程中扮演着重要角色,参与细胞分化、凋亡、增殖和代谢,其发现有效地推动了临床医学进步。越来越多的研究表明,miRNA参与了包括神经母细胞瘤、垂体腺瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌及白血病等在内的多种肿瘤的发生和发展过程。
不同种类的miRNA在这些肿瘤组织中表达量上调或者下调,类似抑癌基因和癌基因的功能。由于不同肿瘤组织中存在特定的miRNA的表达谱,即某种特定的 miRNA仅在某种特定的肿瘤中表达,这就使miRNA成为肿瘤诊断和患者预后评估的绝佳标志物。
使用分子生物学技术抑制致癌性miRNA和补充抑癌性 miRNA,使两者的量达到平衡,是肿瘤基因治疗非常有前景的研究方向。
例如,美国科学家科塔(Kota)等人在一项动物实验中将在肝癌细胞中低表达但在正常组织中高表达的miR26a通过病毒转到肝癌小鼠的体内,发现肝癌肿瘤细胞出现显著的增殖抑制和凋亡,并提示miR26a可作为肝癌治疗的潜在靶标。
诺贝尔奖委员会表示:microRNA是一类新型的微小RNA分子,在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理,该原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过 1000 个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的全新维度。事实证明,microRNA 对于生物体的发育和功能至关重要。
1999年诺贝尔生理学或医学奖:古特·布洛伯尔,蛋白质具有内在信号以控制其在细胞内的传递和定位。 2004年诺贝尔化学奖:阿龙·切哈诺沃,阿夫拉姆·赫什科,欧文·罗斯泛素介导的蛋白质降解。
1978年,彼得·米切尔,化学渗透理论公式与ATP合成(诺贝尔化学奖) 1997年,保罗·博耶,约翰·沃克,ATP合成中的酶催化机理(诺贝尔化学奖)
1971年,埃鲁·威尔布尔·苏德兰,激素(肾上腺素)的作用机理(诺贝尔生理学或医学奖) 1994年,艾尔佛列·古曼·吉尔曼,马丁·罗德贝尔,G蛋白及其在细胞中的信号转导作用(诺贝尔生理学或医学奖) 2012年,罗伯特·莱夫科维茨,布莱恩·科比尔卡,GPCR(诺贝尔化学奖)
2021年,大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安,感受温度和触觉方面(诺贝尔生理学或医学奖)
1966年,弗兰西斯·劳斯,发现诱导肿瘤的病毒(诺贝尔生理学或医学奖) 1975年,戴维·巴尔的摩,罗纳托·杜尔贝科,霍华德·特明,反转录病毒以及其与细胞遗传物质间的相互作用(诺贝尔生理学或医学奖) 1989年,迈克尔·毕晓普,哈罗德·瓦莫斯,逆转录病毒致癌基因的细胞来源(诺贝尔生理学或医学奖)
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