医生也有60W定律?成功的医生有哪些共性?你和同事的差距是什么时候开始拉开的?
关注“科研职场说”，每天分享医生职场生存技能！
现在关注，还能限时免费领取医学科研路径资源哦！
![]()
胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏明显和特异的症状，大多数胃癌患者在确诊时已是晚期，预后不佳。5-氟尿嘧啶（5-FU）联合铂类药物是晚期胃癌的一线化疗方案。然而，耐药性的出现是胃癌临床治疗中的主要障碍，导致预后较差。为了提高胃癌患者的整体生存率，迫切需要探讨5-FU耐药的机制及其治疗策略。来自中山大学的科研团队在其发表于 Science Translational Medicine 的论文“《NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer》”中，揭示了一种通过氢化硝基甲烷家族成员2（NIT2）来逆转5-FU耐药的新机制。5-FU耐药性的问题是胃癌治疗过程中面临的主要挑战之一。药物耐受使得癌细胞在化疗中存活，导致患者的预后不佳。因此，揭示耐药的分子机制将有助于开发新的治疗策略，提高化疗效果。研究显示，NIT2蛋白通过调控BRD1的液-液相分离以及降低氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因的表达，显著增强了细胞对5-FU的敏感性。低表达或耗竭NIT2会增强5-FU耐药，而恢复NIT2表达则能够逆转这种耐药性。
NIT2的这一调控机制为胃癌5-FU耐药的治疗提供了新的可能性。通过抑制OXPHOS，可以提高肿瘤细胞对5-FU的敏感性，这意味着NIT2可作为评估胃癌化疗反应的重要生物标志物，具有潜在的临床应用价值。研究团队利用CRISPR-Cas9筛选出NIT2，并通过一系列分子生物学和生化实验揭示了NIT2的功能机制。他们也在体内使用小鼠异种移植模型和患者来源的异种移植模型验证了其临床效应。 数据解读
图1：NIT2作为5-FU化疗敏感性蛋白，克服胃癌中的5-FU耐药性图1主要展示了NIT2对5-FU化疗敏感性的影响。通过CRISPR-Cas9系统筛选发现，NIT2是增强5-FU化疗敏感性的重要蛋白。研究显示，敲低NIT2使胃癌细胞对5-FU更加耐药，而过表达NIT2则提高了化疗效果。这也在患者来源的胃癌类器官模型中得到了验证，表明NIT2能增加肿瘤细胞对5-FU的敏感性。
图2：NIT2通过减少H3K14ac抑制氧化磷酸化基因表达图2揭示了NIT2通过减少H3K14乙酰化来抑制氧化磷酸化基因的表达。结果表明，NIT2敲低导致了OXPHOS基因表达的上调和细胞对5-FU的耐药性增强。使用OXPHOS抑制剂二甲双胍进行治疗可以减弱这种耐药性，证明了NIT2对OXPHOS基因的调控作用。
图3：NIT2通过结合BRD1抑制HBO1介导的H3K14ac修饰图3发现NIT2通过结合BRD1抑制HBO1介导的H3K14乙酰化。NIT2与BRD1的相互作用减弱了BRD1对组蛋白H3的结合，从而抑制了HBO1的HAT活性和H3K14乙酰化。
图4：Src调控的NIT2 Y49磷酸化使NIT2与BRD1分离并稳定RELA图4描述了NIT2在5-FU处理下的Y49磷酸化导致与BRD1的分离，稳定了RELA。研究表明，Src激酶介导的Y49磷酸化使NIT2从BRD1中分离，进而促进了RELA在核内的稳定性。图5揭示5-FU诱导了NIT2的自噬降解。研究证明，NIT2在5-FU处理后通过细胞自噬途径降解，而非蛋白酶体途径，这一过程与NIT2与自噬标记蛋白LC3和p62的结合相关。图6: CCNB1IP1在5-FU处理下负责NIT2的泛素化
图6展示了CCNB1IP1在5-FU诱导的NIT2泛素化中的作用。使用CRISPR-Cas9筛选找到E3连接酶CCNB1IP1，研究发现其在NIT2的K60位点上发挥了泛素化作用，并且这一过程增强了5-FU的化疗效果。图7中PDX模型显示高NIT2表达的肿瘤对5-FU治疗更敏感，而与二甲双胍联合使用可以增强低NIT2表达肿瘤的治疗效果。这揭示了NIT2对5-FU耐药具有克服功能，且对化疗的敏感性与NIT2的磷酸化状态密切相关。结合NIT2 Y49A突变的实验结果，也证实了这一点。
主要结论
NIT2通过抑制OXPHOS增强对5-FU化疗的敏感性，提示OXPHOS阻断可作为治疗胃癌的一种策略，为提升化疗效果提供了新思路。 讨论总结
研究强调了NIT2作为化学敏感性蛋白在5-FU治疗中的重要作用。其通过抑制H3K14ac修饰，降低了OXPHOS基因的表达。NIT2的低表达可能是肿瘤细胞在耐药压力下的适应机制之一。文章还指出了针对OXPHOS的联合治疗的临床应用潜力，以及NIT2在胃癌患者中预后方面的潜在价值。注：本公众号仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
