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在现今神经科学和生理学的研究领域中，身体如何与大脑协调完成如进食等重要生命功能一直是一个根本性的问题。近期发表在《Current Biology》上的一篇论文"Serotonergic modulation of swallowing in a complete fly vagus nerve connectome"采用了果蝇的全动物扫描透射电子显微镜（STEM）数据集，以单细胞和突触分辨率绘制了连接整个肠神经系统与大脑的神经回路，为我们提供了关于进食行为神经调控的新见解。
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研究背景
进食行为需要神经系统与外部环境信号，以及内部器官提供的生理和代谢信号进行交互。研究表明，不同的中央模式发生器（CPGs）控制特定的节律性进食动作，如咽部泵动、咀嚼和吞咽。但尚不明确的是，神经系统如何根据不同的生物学需求，强化那些成功实现进食的动作。研究发现
在果蝇中，通过全动物扫描透射电子显微镜（STEM）重建，研究人员首次完整地绘制了连接肠神经系统与大脑的神经回路。本文确认了一个关键的肠脑反馈回路，其中表达Piezo的机械感受神经元将食物通过信息传递给大脑中的一簇5-羟色胺能神经元。后者与食物价值信息共同作用，增强了驱动吞咽的运动神经元的活动。此外，研究还发现了这些突触连接的详细分布以及它们在整个进食系统中的功能。研究意义
这项研究揭示了一个古老的运动学习形式：通过5-羟色胺强化运动活动，以响应成功的生物学事件。理解这些机制可能对开发疾病治疗具有重要意义，比如肠易激综合症和其他影响进食和消化的神经障碍。此外，这一发现也为将来开发调节进食行为的新型疗法提供了新的方向。
实验策略
研究人员利用全动物扫描透射电子显微镜（STEM）数据集，重建了果蝇的整个神经回路，包括感受神经元、运动神经元和5-羟色胺能神经元的突触连接。通过结合光遗传学和钙成像技术，他们查明了这些神经元在吞咽动作中的具体功能及其间的信号传递路径。![]()
数据分析
(A) 整个幼虫的扫描透射电子显微镜（STEM）体积图像，包括4815个切片，用于重建摄食运动系统和肠神经系统（ENS）。(B) 幼虫迷走中枢的三维重建图（额视图），这是ENS与大脑不同输出神经元（运动神经元、调节神经元和神经分泌细胞）的主要突触整合站点。(C) 复合神经的STEM横截面图，包括幼虫迷走神经的轴突束，所有通过的神经元均通过颜色编码识别和重建。(D) 幼虫消化道和肠神经系统的示意图，标注了与大脑相连的迷走神经。肠神经系统由三对神经节组成，包括食管神经节、低中脑神经节和前胃神经节。(E) 鼠和果蝇幼虫迷走神经传入性感受区的中央代表性比较图。发现在两个物种中，迷走机械感受和化学感受的投射分别到相邻但独立的大脑区域。(A) 肠神经系统和消化道的三维图像，标记了前肠和中肠区域的5-羟色胺能外缘活性区。(B) 一个5-羟色胺能神经元的三维图像及其末端突触区的分布。(C) 5-羟色胺能外缘活性区的空间分布，目标主要在低中脑神经节和前胃神经节。(D)-(G) 各种实验分析表明，外应用5-羟色胺和激活5-羟色胺能神经元能显著增加食道蠕动（吞咽），而抑制5-羟色胺合成则减少了吞咽运动。有趣的是，在喂食状态下，5-羟色胺能神经元的活动显著提高。图3：支配食道的运动神经元及其与中枢神经系统的连接(A)-(B) 支配ERM的运动神经元展示了其从细胞体延伸到外围和中枢神经系统的投射。(C) 对每种神经元的输入和输出突触进行定量分析。(D) 表示不同环状肌的神经肌肉接头（NMJ）的分布情况，发现其沿前后轴有逐步递减的特性。(E)-(H) 一系列实验表明，抑制这些运动神经元显著减少了食物吞咽，而激活这些神经元则引发了强烈的吞咽运动。(A) 5-HT7受体的表现图和其在运动神经元中的分布，表明其在调节运动活动中的作用。(B) 钙成像显示了5-羟色胺增加ERM运动神经元的神经活动。(C)-(D) 报告cAMP水平的增加和双光子钙成像实验表明，5-羟色胺通过cAMP信号通路增强了吞咽活动。(E)-(G) 实验确认了5-HT7受体在吞咽中的重要性，过表达增加了吞咽，而敲低则减少了吞咽。(A) 三类食道神经元的形态和单突触（直接）靶标。(B)-(D) 利用不同的Gal4线和光遗传学技术激活这些神经元，引发迷走神经中的传入信号。(E) 不同感受神经元激活对吞咽的影响不同，某些如EGmed能明显引发吞咽，而EGant则无显著作用。(F)-(G) Piezo基因在食物摄取中的重要性，Piezo敲除显著减少了食物摄取，并可通过Piezo基因重新表达恢复。(A)-(B) 肠神经系统各神经元的单突触（直接）连接示意图，显示了神经节与输出神经元之间的总突触输入输出情况。(C) 显示单个Se0ens神经元的所有间接感受路径的评估，并对其进行量化，以揭示感受信息的多模态整合。(D) 所有Se0ens神经元的直接和间接感受路径的总结，揭示了机械感受输入的主导性。(E)-(F) CaMPARI实验显示机械与食物质量共同调控Se0ens神经元的活性，验证了机体对食物通过的信息整合方式。(A)-(C) 核心吞咽回路的信息流图和三维重建图。(D)-(E) 核心吞咽神经元之间突触的详细位置及其地理距离分析，揭示了突触在实时响应中的重要性。(F) 显示从其他非肠感受输入到Se0ens的突触空间分布，强调了肠感受输入在调控Se0ens活动中的优势。(G)-(H) 通过总结回路结构，解释了5-羟色胺调节完成吞咽运动的机制。![]()
主要结论
研究表明，果蝇的肠脑反馈回路中，机械感受神经元与5-羟色胺能神经元的互动对于强化吞咽运动具有重要作用。特别是，5-羟色胺通过作用于表达5-HT7受体的运动神经元，增强了食道蠕动，标志着一种古老的运动学习形式。
讨论总结
本文通过精细重建的肠神经系统图谱，揭示了5-羟色胺在完成吞咽动作中的关键调控作用。研究发现，机械感受神经元监测食物通过食道的过程，而5-羟色胺能神经元则评估食物的生物学价值，并对运动神经元进行调节，促使其完成吞咽动作。这种突触组织解释了在食道肌肉运动过程中，区分自我的运动信号和外部食物通过信号的机制。作为一种增强运动活动的古老机制，这一回路在进化上高度保守，可能适用于广泛的动物模型。因此，了解这一基础回路不仅对神经科学研究具有深远的意义，还为临床治疗领域提供了新的思路。注：本公众号仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
