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编辑：陈敏/ 主编：张大川、蒋羽鸽/ 学术顾问：寇兴然
【肠道菌群与健康】版主：吴影
暨南大学神经内科研究团队：湿热环境通过损害小鼠肠道菌群和胆汁酸代谢导致焦虑样疾病
Nature Communications(IF14.7）
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气候和环境变化威胁着人类的心理健康，但特定环境条件对神经精神疾病的影响在很大程度上仍不清楚。为了揭示这一层关系，暨南大学的翁焕迪、 黄丽安、周立兵等研究人员于2024年7月在【Nature Communications】杂志上发表题为“Humid heat environment causes anxiety-like disorder via impairing gut microbiota and bile acid metabolism in mice”的研究成果。
在这项研究中，使用条件性住房小鼠模型，研究了长期暴露于湿热环境对神经精神健康的影响和潜在机制，我们的主要发现包括以下:长期居住在湿热环境中的小鼠表现出大脑的神经炎症，锥体神经元在mPFC的E/I不平衡，和焦虑样神经功能障碍；湿热环境诱发的肠道微生物丰度和相关代谢物的异常驱动神经病理改变和神经功能障碍的进展；和益生菌的给药通过调节肠道微菌群和相关代物质的平衡缓解大脑的病理改变及神经功能缺陷。这项研究提供了强有力的证据，表明潮湿的热环境通过损害肠道菌群和相关代谢物而危害心理健康，而调节肠道菌是一项潜在的干预策略。
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成果介绍
（1）潮湿的热环境导致小鼠焦虑样行为，并破坏皮质E/I平衡
如图所示，作者将若干雄性小鼠置于两种不同的环境条件下，分别持续45天。对照组小鼠处于标准的温度与湿度范围（22°C至24°C，相对湿度45%至55%），而实验组则暴露于高温高湿的环境（31°C至33°C，相对湿度91%至95%）。随后，研究者对这些小鼠实施了一系列行为学测试。实验结果显示，在高温高湿条件下成长的小鼠，在开放场地中停留的时间较短，表现出可能的焦虑和压力反应。焦虑与抑郁行为通常与脑内某些共同的神经通路相关联。为了进一步探究这些小鼠是否表现出抑郁样行为，研究者采用了多种测试方法，包括悬尾测试、强迫游泳测试以及对糖水偏好的评估。测试结果表明，两组小鼠在这些行为测试中的表现无显著差异，暗示高温高湿环境并未导致小鼠出现明显的抑郁症状。然而，研究者注意到，在高温高湿条件下成长的成年雌性小鼠表现出特定的行为问题。
（2）湿热环境改变肠道菌群组成和相关的血清代谢产物
作者通过16S rRNA基因测序发现，湿热环境显著改变了肠道菌群的组成，表现为β多样性的显著差异和多样性增加。在湿热环境中，血清长期生存能力水平下降，而血清TNF-α水平趋于增加，表明湿热环境可能通过改变肠道菌群影响血清代谢产物。
（3）HHE组粪便微生物群的移植概述了GF小鼠肠道微生物群的变化和焦虑样行为
在为期两周的实验后，接受粪便微生物移植的小鼠接受了行为测试。研究结果显示，接受特定微生物移植的小鼠在野外测试中穿越中心区域的时间显著缩短，并且在开放的高架迷宫中停留的时间也较对照组显著减少。这一结果暗示了移植的微生物可能诱发了小鼠的焦虑行为。为确保实验结果的可靠性，研究者对小鼠施用了抗生素混合液，并通过粪便移植恢复了其肠道微生物群。研究结果揭示了粪便微生物群的改变能够引起小鼠大脑中特定神经元的失衡，进而导致焦虑行为的发生。综合这些发现，本研究指出肠道微生物群的改变是引发焦虑行为的直接因素。
（4）HHE和GF-HHE组表现出肠屏障和BBB的通透性增加，炎症反应增强
如图所示，HHE 组和 GF-HHE 组的小鼠的肠道和大脑的屏障通透性变高，表明屏障受损。同时，炎症反应加剧，尤其是 IFN-y和 TNF-a的含量显著上升。免疫染色结果显示，小胶质细胞和神经元之间的互动增加，小胶质细胞的数量、大小和 tba:1+CD·68+的细胞数量也显著增加，但小胶质细胞的分支数量显著下降。此外，湿热环境影响了对大脑P3K/AKT/NF-KB 信号通路。
（5）HHE和GF-HHE组小鼠脑中PI3K/AKT/NF-kB信号增强
作者将皮层样本置于特定条件下培养45天后，执行了RNA测序分析。相较于对照组（NC组），HHE组显示出391个基因的表达量上调以及48个基因的表达量下调。通过KEGG通路分析，这些差异表达基因主要聚集于与炎症相关的信号传导途径，其中PI3K-AKT通路位居首位，同时涉及NF-kB信号通路和TNF信号通路等。进一步的GSEA分析揭示，HHE组的PI3K-AKT信号通路相较于NC组表现出更高的活性。为增强结论的可靠性，作者采用RT-PCR技术进行了验证，结果表明HHE组中PI3K、AKT1和NF-kB1的mRNA水平确实有所增加。通过western印迹技术检测，HHE组皮质样本中磷酸化PI3K和AKT蛋白以及NF-kB蛋白的表达水平显著升高。此外，这些磷酸化蛋白与血清中长期生存能力指标呈正相关。在无菌小鼠（GF小鼠）接受粪便移植后，也观察到类似现象：与GF-NC组相比，GF-HHE组的磷酸化PI3K和AKT蛋白以及NF-kB蛋白的表达水平同样升高，并且5h本体和LCA水平与PI3K和AKT的磷酸化呈正相关。RT-PCR分析还显示，GF-HHE组相较于GF-NC组，C-X-C型趋化因子配体1（Cxcl1）和C-X—C型趋化因子受体2（Cxcr2）的mRNA水平显著上升，这两个分子在TNF炎症通路中扮演关键角色。综合所有数据，可以明确地得出结论，湿热环境引起的微生物群落变化，确实激活了皮层的PI3K/AKT/NF-κB信号通路和神经炎症反应。
（6）小白鼠给药可逆转 HHE 组小鼠的异常
研究结果表明，给予小鼠特定药物后，其焦虑行为得到显著缓解，血液中炎症因子含量降低，同时大脑神经元活动趋向平衡状态。进一步通过Western blot技术检测发现，小鼠大脑中某些蛋白质表达水平亦呈现下降趋势，接近正常对照组水平，这暗示了该药物具有调节异常信号传导通路的潜力。
● 创新性/应用前景
这项研究揭示了湿热环境对大脑和肠道微生物群的影响，使用条件住房小鼠模型。通过行为测试、电生理记录、神经递质表达分析、神经炎症和皮质改变基因筛选，研究了神经功能紊乱。肠道微生态群和代谢产物的变化分别使用16 S rRNA测序和质谱研究，并通过在无菌（GF）小鼠的粪便微生态群移植和在暴露于湿热环境的小鼠中给予益生菌进一步评估它们对神经功能紊紊的影响。我们的工作揭示湿热环境损害了肠道微生态环境（例如， 乳酸杆菌 下调）和胆汁酸代谢（如石胆酸上调）并推动神经炎症、皮质兴奋/抑制（E/I）失衡和焦虑样行为的进展，益生菌的施用扭转了这些异常。在湿热季节，受试人群的肠道微生物群和血清石胆酸（LCA）水平也检测到类似的变化。这些研究表明了湿热环境对焦虑障碍的影响及其潜在机制，这将有助于我们开发干预策略。
参考文献
https://doi.org/10.1038/s41467-024-49972-w
专家/团队介绍
周立兵，男，博士，暨南大学-香港大学脑功能与健康联合实验室教授，博士生导师。周立兵，男， 1973年6月生，博士，神经生物学、解剖学教授。2009年7月以“特需人才”引进到暨南大学，现任暨南大学-粤港澳中枢神经再生研究院副院长，博士生导师。长期以来，主要应用基因敲除技术研究关键性基因在细胞迁移、神经细胞增殖和神经网络形成过程中的作用，通过建立的各种神经损伤模型（包括手术和基因手段）对中枢神经损伤后轴突再生和修复的机制进行研究，并结合这些模型探索神经保护有效的药物成分。曾在《Science》、《Nature Neuroscience》、《The Journal of Neuroscience》、《Cerebral Cortex》等国际著名学术刊物发表论文多篇。2009年获教育部“新世纪优秀人才支持计划”资助，2010年获“千百十”工程省级培养对象。承担了国家重点基础研究发展计划“973”、国家自然科学基金等多项课题。
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