试管婴儿技术的成功是每一位医生和患者夫妇永无止境的奋斗目标,2004年以来行业内对BESST标准“单胎、足月、活产”的成功定义,进行了长期的实践和研究,并更加关注了治疗过程的体验和效率。近年来胚胎冷冻技术、囊胚培养技术、卵巢刺激的温和方案,显著改善了妊娠结局,国际上也推出了新的报告系统,使得我们对成功率的评判有了更理性和科学的理解。
拿什么标准来评判试管婴儿的成功
辅助生殖技术的妊娠率和活产率一直是生殖医学临床的成功标准,虽然计算成功率的公式各异,但是人们还是习惯于计算单个移植胚胎周期的妊娠率,作为治疗成功的依据。多年以来,因为技术和观念的限制,这个计算方法仍然成为行业内的主要公式。随着人们对试管婴儿技术更加深刻的理解,技术的进步,以及并发症的惨痛教训,专家们建议必须采用与此进步相适应的终点报告系统,来评价试管婴儿的结局。Jason K. Min于2004年提出了BESST (Birth Emphasizing a Successful Singleton at Term)标准,即单胎、足月、活产的成功定义。虽然十余年来,全世界很多的学者,都在致力于采用和推广这个概念,但是受制于各国的卫生政策、学术之争、商业利益等因素,一直没有很好地对这个观点达成国际共识。
同行们其实都认识到,如果只强调单周期移植的妊娠率,可能带来两个“多”的后果,即获卵多,移植胚胎多,随之带来的两大并发症,卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠,继而是母婴围产期的风险,包括早产、低体重儿、产后出血、前置胎盘等诸多问题。试管婴儿曾经走过这样一段艰苦的历程,中重度的卵巢过度刺激综合征达到5%~10%,多胎妊娠率高于30%~40%,患者们为此付出了巨大代价,这些痛苦掩盖了生育带来的喜悦和幸福。
近十余年来,随着各种临床研究、专业讨论、协会倡议等形式的推广,“单胚胎移植”和“温和刺激”两个理念,越来越被业界和患者所接受。
减少胚胎移植数目的观点逐渐成为共识,许多国家的规范中都倡导了≤2枚胚胎的移植策略,使得多胎妊娠率大大下降。单胚胎移植虽然会牺牲部分单移植周期的妊娠率,但不会降低累计妊娠率,同时双胎率降低。芬兰在十多年前推行选择性单胚胎移植,占全部移植周期的70%,双胎率在移植2枚胚胎组达到39%,在单胚移植组只有4.2%,均为“单卵双胎”。
我们生殖中心目前的单胚胎移植率达到50%以上,也就是有一半以上的周期是单胚胎移植,平均每个周期移植1.4~1.5个胚胎,种植率达到45%以上,平均一个取卵周期的累计妊娠率约87%。单胚胎(囊胚)移植的推广,主要依赖于胚胎冷冻技术和囊胚培养技术的进步。
玻璃化冷冻技术
经十余年来,玻璃化冷冻技术已经逐步发展成为主流的胚胎冷冻方法。较过去的慢速冷冻,具有复苏率高、技术简化、临床结局良好的优势,因此临床生殖医生很有信心地给予患者冷冻胚胎和单胚胎移植的建议,而不是像过去那样尽量在新鲜周期把好胚胎移植掉。
大量的关于胚胎冷冻的临床观察提示,复苏胚胎移植周期明显降低了早产、低出生体重、小于孕龄儿、产前出血、异位妊娠、围产期死亡等风险,降低了迟发型卵巢过度刺激综合征的风险,而且临床妊娠率和活产率均高于新鲜胚胎移植周期。国际上有些中心甚至全部移植冷冻复苏的胚胎,这也引起了对冷冻胚胎安全性更全面而持久的观察研究。囊胚培养技术
第3天卵裂期胚胎的发育潜能还有一定的不确定性,单卵裂期胚胎移植可能增加了移植周期的次数和费用,延长了达到妊娠的时间,移植效率降低。因此良好的实验室囊胚培养系统和技术显得至关重要,目前各中心平均的囊胚形成率可达到50%~60%以上,单囊胚移植的种植率和活产率≥50%,因此目前的囊胚培养技术的成熟,为我们提倡单胚胎移植,建立累计妊娠率评估体系打下基础。
现代辅助生殖技术不仅需要BESST标准来达到我们优生优育的子代健康目的,更需要简化、舒适、便捷的试管婴儿流程,让女性远离治疗的痛苦和并发症。
近10年来,卵巢刺激方案的温和趋势,使得我们不再追求过多的卵子数目,注重患者的治疗体验,提高卵子的利用率,以最少数目的卵子和胚胎达到生育的目的。
有人顾虑,如果强调了累计妊娠率的评判标准,会不会潜在地鼓励医生和患者一次多刺激卵子,来提高每个取卵周期的累计效果。其实临床研究证实,增加卵子获得的数目,可能伴随卵子质量的下降,以及囊胚形成率、胚胎种植率、活产率的下降,OHSS和围产期风险的增加。因此除了累计妊娠率结局标准的推行以外,我们更需要一个科学的报告系统,来促进对辅助生殖技术更安全友好的结局的关注。
国际国内的很多专家学者已经注意到,对于辅助生殖技术的报告系统的缺陷,使得行业内对临床结局产生片面和不良的理解。因此一批国际专家2014年成立共识会议协作组,在哈尔滨讨论了提高不孕症临床试验报告质量的问题,于2015年发表了“对不孕症临床试验报告标准规范”,也称“哈尔滨共识”。
共识中强调了对不孕症治疗结局报告的主要指标为:活产(分娩≥20孕周)。报告数据应包括孕周、出生体重和性别;当治疗为两个周期及以上或冻胚移植时,首选主要指标为每名妇女的累计活产。次要指标为:生化妊娠、持续妊娠(≥12孕周)、多胎妊娠及所有妊娠丢失的记录。报告必须包括治疗期、妊娠期、围产期及新生儿出生后的所有危害。
也有多篇基于大数据分析的文献,统计和分析辅助生殖技术治疗中的累计妊娠率,以及对试管婴儿治疗理念和策略的思考。希望我们会对辅助生殖技术的成功定义有更加理性、科学、和人性化的评估标准,使生殖医学临床走在健康的道路上,真正为人类造福。
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