研究背景
文章介绍
近日，同济大学杜建忠教授和朱云卿研究员带领研究团队构建了含有酰胺键的聚酰胺-胺核酸递送载体用于皮下给药递送。由于酰胺键与肺靶向蛋白有良好的亲和性，因此聚酰胺-胺/ mRNA 复合物在进入体内之后，能够与内源性肺靶向蛋白原位结合形成蛋白冠。该载体到达肺部之后，由于其表面肺靶向蛋白会与肺内皮细胞上的受体 αvβ3，α5β1 结合，从而增强载体对肺内皮细胞的黏附，最终实现高效的肺靶向核酸递送（图1）。
图 1. 肺靶向性核酸递送载体制备过程及肺靶向机制示意图
首先通过迈克尔加成聚合制备了具有谷胱甘肽响应的聚酰胺-胺阳离子聚合物，pabol 和 polylipo。之后，聚合物与 mRNA 复合形成了粒径约为 150 nm 的聚酰胺-胺/ mRNA 纳米复合物。该纳米复合物具备氧化还原响应能力，在谷胱甘肽作用下，复合物能够崩解并释放绝大部分的 mRNA。在此基础之上，进一步利用牛血清蛋白（ BSA ）对聚酰胺-胺/ mRNA 纳米复合物进行了包覆，形成了 BSA@pabol 和 BSA@polylipo 复合物，以中和复合物表面过高的正电荷来降低细胞毒性。细胞毒性测试表明，聚酰胺-胺/ mRNA 复合物和 BSA/聚酰胺-胺/ mRNA 复合物在体内常用的剂量下，表现出比商用组更低的细胞毒性。其中， BSA/聚酰胺-胺/ mRNA 复合物的细胞存活率可达 90% 以上（图 2）。
图 2. a）聚酰胺-胺/ mRNA 复合物的粒径，b）聚酰胺-胺/ mRNA 复合物具备 GSH 响应性，c） BSA@pabol 和 BSA@polylipo 复合物的粒径，d）细胞毒性研究。
图 3. 蛋白组学结果。纯血浆蛋白与不同复合物（pabol/ mRNA 、 BSA@pabol 、polylipo/ mRNA 、 BSA@polylipo）与血浆孵育后离心所得上清蛋白比值的归一化差异统计。
蛋白组学分析表明，聚酰胺-胺/ mRNA 复合物和 BSA/聚酰胺-胺/ mRNA 复合物与肺靶向蛋白具有良好的亲和力。纯血浆中的玻连蛋白（ vitronectin ）含量是 pabol/ mRNA 复合物和 BSA@pabol 复合物组上清中玻连蛋白含量的 3 倍，是 polylipo/ mRNA 复合物和 BSA@polylipo 复合物组上清中玻连蛋白含量的 2 倍。此外，与纯血浆相比，纤连蛋白也发生了明显的变化（图 3）。对小鼠肺微血管内皮细胞的转染结果表明，基于聚酰胺-胺的递送体系能够对该细胞进行转染。其中， BSA@pabol 复合物的相对荧光强度大约是 jetPEI/ mRNA 复合物的 3 倍，是 PEI/ mRNA 复合物的 4 倍。
图 4. 小鼠器官心（H）、肝（Li）、脾（S）、肺（Lu）和肾（K）的离体荧光图像（在裸鼠皮下注射 polylipo/ mRNA 、 pabol/ mRNA 、 BSA@polylipo 和 BSA@pabol 复合物 24 h 后体内转染效果）
论文信息
Lung-selective nucleic acid vectors generated by in vivo lung-targeting-protein decoration of polyplexes Xu Pu, Zejuan Li, Ran Chen, Junqiu Shi, Jinlong Qin*, Yunqing Zhu*, Jianzhong Du* Biomater. Sci., 2024,12, 3600-3609
https://doi.org/10.1039/D4BM00502C
作者简介
同济大学
本文第一作者，同济大学材料科学与工程学院高分子材料系 2021 级硕士研究生, 研究方向为基于可降解阳离子聚合物的肺靶向核酸递送载体。
同济大学
本文通讯作者，2016 年在英国帝国理工大学获得博士学位，2017～2019 年分别在英国牛津大学和帝国理工大学从事博士后研究工作, 2019 年 6 月入职同济大学。同济大学青年百人计划研究员, 博士生导师。主要从事核酸递送高分子材料研究，主持了国家自然科学基金青年科学基金、面上项目等。以第一/通讯作者在 Nature, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表 SCI 论文 30 多篇，包括 2 篇 ESI 热点论文。
同济大学
期刊介绍
rsc.li/biomaterials-science
Biomater. Sci.
| 2-年影响因子* | 5.8分 |
| 5-年影响因子* | 6.2分 |
| JCR 分区* | Q1 材料科学-生物材料 |
| CiteScore 分† | 11.5分 |
| 中位一审周期‡ | 31 天 |
Biomaterials Science 报道生物材料科学的研究进展及其向临床应用的转化。发文范围包括生物材料设计中的新概念、生物材料与生物体相互作用方面的研究以及使用生物材料来解决生物学问题的方法。所发表的研究工作应对所报道的生物材料在生物学领域的应用提出新颖的见解（例如组织工程、再生医学、治疗剂输送或仿生材料等）。
Jianjun Cheng (程建军)
🇨🇳 西湖大学
Editorial board members
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