颠覆认知！年纪越大越不容易得癌？研究发现：衰老相关铁调控机制是对抗癌症的关键！
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科学
2024-12-22 17:30
上海
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随着人类年龄的增长，干细胞数量和功能的下降会对癌症的发生产生显著影响。纪念凯特林癌症中心的研究人员在《Nature》上发表了一篇名为“Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis”的文章。该研究借助小鼠模型揭示了衰老通过调节细胞内铁稳态影响干细胞多能性与肿瘤发生的机制，为理解年龄与癌症之间的复杂关系提供了新的视角。干细胞的多能性，即自我更新和分化的潜能，通常随着年龄的增长而减弱。这一变化被假设为可能抑制肿瘤的发生和发展，但在体内环境下该假设尚未得到充分验证。研究显示，通过在生理性衰老的小鼠中操控基因和细胞实验，发现衰老会削弱肺泡II型细胞的多能性，进而抑制肺癌的发生。关键在于衰老伴随的NUPR1和lipocalin-2的表达上升，导致细胞内铁的可利用性下降。这种功能性缺铁限制了老年细胞的自我更新能力和致瘤潜能。
此次研究揭示了调节细胞内铁稳态在再生医学和癌症预防中的潜在应用前景，同时强调癌症预防措施需要在年轻个体中尽早进行，以获得最佳效果。研究使用了多种衰老相关的小鼠基因模型和细胞实验，来检测衰老在分子及细胞层面对干细胞功能及肿瘤发生过程的影响。 数据解读
图1：老化的肺泡II型细胞表现出再生和致瘤能力的下降图1展示了实验如何揭示老化对肺泡II型细胞（AT2）的多能性和肿瘤发生的影响。在实验中，通过在年轻和老年KP小鼠中诱导肺癌，分析不同阶段的肿瘤发展情况。结果显示，老年小鼠的肿瘤数量显著减少，说明衰老抑制了肺肿瘤的形成。
图2：NUPR1在老化的肺部通过扰乱铁稳态抑制肿瘤发生图2描述了NUPR1转录因子的诱导如何在老年环境中影响肿瘤的形成。通过抑制NUPR1，研究发现，在老年小鼠中促进了肿瘤的发生，而在年轻小鼠中却抑制了肿瘤的形成，显示NUPR1在不同年龄的细胞中具有不同的作用。
图3：NUPR1通过lipocalin-2在老化的肺泡II型细胞中驱动功能性铁不足和铁死亡抵抗图3展示了NUPR1通过下游目标lipocalin-2如何影响细胞内铁含量。删除lipocalin-2或阻断其作用，可以增加细胞内的可用铁含量，恢复老年细胞的肿瘤球形成能力，说明NUPR1–lipocalin-2轴在不同年龄段的细胞中发挥不同功能。
图4：DNA去甲基化在NUPR1的衰老相关诱导中起作用图4图展示了DNA甲基化的变化对NUPR1表达的影响。随着年龄增长，发现NUPR1的某些启动子和增强子区域的甲基化水平降低，导致其表达上升，进而抑制干细胞功能和肿瘤潜能。图5：衰老引起的肺泡II型细胞和肺腺癌的变化在人体中以及在肺外的其他成年干细胞中具有保守性图5展示了这项研究的发现在人类与小鼠间具有高度的保守性。人类老年肺组织中的AT2细胞显示出NUPR1和lipocalin-2的表达增加，说明这种机制在人类中也适用。此外，这种年龄相关的铁稳态变化在其他类型的成年干细胞中也被观察到。 主要结论
年龄引发的功能性铁不足直接导致干细胞多能性的丧失以及细胞对铁死亡的抵抗增强，这一机制在小鼠和人类中都表现出一定的一致性。 讨论总结
文章讨论了衰老相关的干细胞能力下降如何在肺和可能的其他组织中对肿瘤发生具有抑制作用。提出调整铁稳态可能为再生医学和癌症治疗提供新方法。研究提示，在年轻时期进行癌症预防有重要价值，因为细胞在此时期对致癌性突变更加敏感。注：本公众号仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
