在日常生活中，男女之间在沟通和交流时常常因为理解上的偏差而产生摩擦。这种差异背后实际上涉及到一种名为共情力的能力，它在理解和感受他人情绪方面起着至关重要的作用。中山大学李勃兴和黄潋滟带领的研究团队在2024年3月1日于Neuron杂志发表了题为《Sexually dimorphic control of affective state processing and empathic behaviors》的研究论文。该研究揭示了不同性别在面对痛苦同伴时表现出的不同共情行为，并深入解析了这一现象背后的感觉模态、神经环路和潜在分子机制。
研究背景
研究发现
行为差异：实验以小鼠为模型，发现雌雄小鼠在观察同伴痛苦时呈现出性别二态性的行为表现。雌雄小鼠分别释放独特的气味信号并激活不同的大脑区域，雌性小鼠表现出更多的社会偏好行为，而雄性小鼠展示出高水平的自我修饰行为。
神经环路：该过程是由两条不同的嗅觉神经环路介导，这些环路在基因表达模式上存在固有的性别差异。
气味信息的作用：实验表明雌雄小鼠可以通过气味信号辨别同伴的痛苦状态，并通过特定的神经环路作出不同反应。
临床意义
实验策略
设计实验：设计了“观察同伴痛苦”(WCP)实验，以评估雌雄小鼠对痛苦同伴的行为反应。
无监督学习算法：对小鼠行为模式进行分类和量化。
多方法探究：利用质谱分析、Ca2+成像、光遗传学、化学遗传学和电生理技术等多种方法，探究小鼠感知痛苦同伴时活化的特定大脑区域和功能性连接。
数据解读
(A) WCP测试（观察伴侣痛苦测试）的示意图。
(B) 观察者的平均热图显示他们的时间和位置，虚线圆圈表示示范者的位置。
(C) 测试阶段观察者行为的光栅图。
(D) 测试阶段行为模式的主成份分析（来自每种性别的10只小鼠的100个时间段）。中心点表示雄性（蓝色）或雌性（洋红色）观察者的时间段。
(E) 从簇1到簇2（雄性观察者）或到簇3（雌性观察者）的转变时间点。箱线图代表中位数±四分位范围，须线表示最大和最小值范围。虚线代表平均值。
(F) 计算测试阶段偏好指数的公式。
(G) 测试阶段各时间段的偏好指数。
(H) 社交偏好指数的定量。
(I和J) 测试阶段嗅探时间（I）和停留时间（J）的定量。
(K) 测试阶段自我修饰行为的平均持续时间（雌性，n = 9；雄性，n = 10）。
(L) 带有不熟悉示范者的WCP测试的示意图。
(M) 在有不熟悉示范者的测试中，观察者时间和位置的平均热图。
(N) 社交偏好指数的定量（每组n = 9）。
(O和P) 测试阶段嗅探时间（O）和停留时间（P）的定量。
(Q) 自我修饰行为的平均持续时间。
(R) 经性腺切除的观察者的WCP测试时间线。
(S) 经性腺切除的观察者的时间和位置的平均热图。
(T) 向处于痛苦中的同伴展示的经性腺切除观察者的社交偏好指数定量（雌性，n = 9；雄性，n = 10）。
(U和V) 测试阶段嗅探时间（U）和停留时间（V）的定量。
(W) 自我修饰行为的平均持续时间。
(A) 带有气味涂层棉球的WCP测试示意图。灰色，涂有未受影响同伴气味的棉球；红色，涂有经乙酸处理的同伴气味的棉球。
(B) 观察者的时间和位置的平均热图。
(C) 定量女性（n = 9）和男性（n = 8）观察者在测试阶段对涂有经乙酸处理的同伴气味的示范者的社交偏好指数。
(D和E) 定量测试阶段嗅探时间（D）和停留时间（E），针对涂有未受影响或经乙酸处理同伴气味的棉球。
(F) 观察者自我修饰行为的平均持续时间。
(G) 带有空的透明封闭盒子（第1阶段）、有线笼中的示范者（第2阶段）或透明密封盒子中的示范者（第3阶段）的WCP测试示意图。同伴示范者未处理（灰色）或经乙酸处理（红色）。
(H) 观察者时间和位置的平均热图。
(I) 定量女性（n = 7）和男性（n = 8）观察者在测试第3阶段对痛苦同伴示范者的社交偏好指数。
(J) 定量测试第3阶段观察者对未受影响和受影响示范者的停留时间。
(K) 观察者自我修饰行为的平均持续时间。
(L和M) 定量女性（L）或男性（M）观察者的嗅探时间。
(N和O) 乙酸处理后女性（N）和男性（O）示范者体液中差异分子的质谱分析。每一个垂直线代表具有特定m/z值的分子。如果处理后分子量增加，则折叠变化为正。
(P) 男性（蓝色）与女性（红色）示范者体液成分变化的比较。每个区域的分子数量以数字指明。
(Q) 带有异性示范者的WCP测试示意图。例如，如果观察者为雄性，则示范者为雌性。
(R) 观察者时间和位置的平均热图。
(S–V) 定量社交偏好指数、嗅探时间（T）、停留时间（U）和自我修饰行为（V）（雌性，n = 10；雄性，n = 9）。
(A和B) 大脑皮质病毒感染、纤维置入（A）和病毒表达（B）。刻度尺，200 mm。
(C) 脑皮质神经元光遗传抑制的方案。测试阶段的最后5分钟黄光打开。
(D和F) 对示范者感到痛苦的mCherry-或NpHR3表达的女性（D）和男性（F）观察者的社交偏好指数定量（女性，mCherry n = 7, NpHR3 n = 8；男性，mCherry n = 7, NpHR3 n = 7）。
(E和G) 女性（E）和男性（G）观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
(H和I) 观察者在观察痛苦或无痛同伴后大脑皮质神经元c-Fos表达的例证图片（H）和定量（I）。刻度尺，100 mm（每组n = 12）。
(J) 在大脑皮质中单侧病毒注射（左）和表达（右）。刻度尺，500 mm。
(K) PrL（左）和MeA（右）中mGFP和突触素-mRuby表达。刻度尺，50 mm。
(L) mRuby荧光强度的定量（每组n = 9片来自3只小鼠）。
(M) 示范激活病毒在PrL和MeA中的注射示意图。
(N) 注射位点中的mCherry和EGFP表达。刻度尺，100 mm。
(O) 大脑皮质中逆行标记细胞数的定量。
(P) 雌（上）和雄（下）观察者的大脑皮质中mCherry+和EGFP+细胞的c-Fos表达。箭头表明c-Fos与mCherry或EGFP的共定位。刻度尺，100 mm。
(Q) 大脑皮质中mCherry++c-Fos+或EGFP++c-Fos+细胞比例。
(A) 在PrLExt神经元中病毒注射（左）和GCaMP6s表达（右）。刻度尺，200 mm。
(B) 观察者观察无痛（灰色）或经乙酸处理（红色）同伴示范者时，通过双光子成像实时监控PrLExt神经元的Ca2+活动。
(C和D) 当女性（C）和男性（D）观察者观察时，PrLExt神经元的Ca2+荧光热图。
(E) 观察者目睹痛苦同伴时，相对于观察无痛同伴的情况，反应性PrLExt神经元百分比。
(F和G) 在雌性（n = 8）和雄性（n = 7）观察者中，PrLExt神经元集成Ca2+活动的定量。
(H) PrLExt神经元各个亚群Ca2+活动变化的折叠值（雌性，活跃，n = 45，受抑制，n = 107，无变化，n = 216；雄性，活跃，n = 31，受抑制，n = 44，无变化，n = 194细胞）。
(I) 雌性和雄性观察者之间PrLExt神经元整体活动变化的比较。
(J) 示意图和示例图显示PrL中的病毒表达。刻度尺，500 mm。
(K) 观察者中PrLExt神经元活动的化学基因操作方案。
(L) 经CNO给药后hM3Dq表达的PrLExt神经元的动作电位示踪。
(M–O) 雌性观察者在经PrLExt神经元感染mCherry或hM3Dq并处理CNO后，对痛苦同伴示范者的社交偏好指数（M），嗅探时间（N）和停留时间（O）定量（mCherry，n = 7；hM3Dq，n = 6）。
(P) 雌性观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
(Q) 经CNO给药后hM4Di表达的PrLExt神经元的动作电位示踪。刻度尺，10秒和30毫伏特。
(R–T) 雄性观察者在经PrLExt神经元感染mCherry或hM4Di并处理CNO后对痛苦同伴示范者的社交偏好指数（R），嗅探时间（S）和停留时间（T）定量（mCherry，n = 8；hM4Di，n = 8）。
(U) 雄性观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
(A) 示范在大脑皮质和PrL中病毒注射。
(B) PrL中mCherry与GAD67（上）和SST（下）的共定位。刻度尺，20 mm。
(C) 示范PiC / PrL端子在PrLSST神经元中EPSC记录过程的病毒注射示意图。
(D–F) 示例波形图 (D) 和在女性（E）和男性（F）小鼠PrLSST神经元中EPSC定量（每组n = 6个细胞）。刻度尺，30毫秒和50皮安。
(G) 在蓝光刺激下从PrLSST神经元记录到的EPSC示例波形图。刻度尺，200毫秒和100皮安。
(H) 富集蓝光反应性PrLSST神经元的百分比。
(I) 不同倍数蓝光强度下引发EPSC的定量（雌性，n = 8；雄性，n = 8）。
(J) 预突触释放概率的定量（雌性，n = 7；雄性，n = 15）。
(K) 示范双光子显微镜下通过PiC投射的PrLSST神经元体内Ca2+成像的病毒注射和示意图。
(L和M) PiC投射的PrLSST神经元中Ca2+荧光的热图。
(N) 观察者目睹痛苦同伴时，和观察无痛同伴相比，反应性PiC投射的PrLSST神经元的百分比。
(O) 集成Ca2+活动的定量（男性，n = 5；女性，n = 6）。
(P) 雌性和雄性观察者之间PiC投射的PrLSST神经元整体活动变化的比较（女性，n = 190细胞；男性，n = 142细胞）。
Figure 6: 控制痛苦伙伴社交偏好的PiC / PrLSST / PrLExt途径
A表明了病毒注射入PrLExt神经元和在光遗传激活PiC投射的PrLSST神经元过程中从PrLExt神经元记录的IPSCs。
B展示了来自雌性PrLExt神经元的IPSC例证和对女性PrLExt神经元中IPSCs的数量化（n = 5，来自2只小鼠）。
C示意了病毒注射和在PrLExt神经元中进行活体Ca2+成像。
D女性PrLExt神经元中表示GCaMP6s的上部图和PiC神经元中表示hM4Di-mCherry的下部图。
E 示意了CNO给药和活体Ca2+成像的流程。
F&G - 数据和热图
H展示在PrL和PiC病毒注射的示意图和PiC投射的PrLSST神经元中病毒表达的图像。
I 表明化学遗传调节观察者的PiC投射的PrLSST神经元活跃度的流程。
J-L社交偏好指数的数量化 呈现了女性观察者对痛苦伙伴社交偏好指数（J）、嗅探时间（K）和索伴行为时间长度（L）的数据（mCherry, n = 7; hM4Di, n = 7）。
M-Q社交偏好行为的数据 男性观察者展现了对痛苦伙伴社交偏好指数（M）、嗅探时间（N）和索伴行为时间长度（O）以及自我修饰行为持续时间（Q）。
P -自我修饰行为的持续时间 展现了女性（P）或男性（Q）观察者自我修饰行为的平均持续时间。
Figure 7: 调控男性观察者过度自我修饰的PiC / MeA途径
A 用于示意PiC / MeA末端通过光遗传激活过程中的MeA神经元中EPSC记录的病毒注射。
B-C - EPSC记录示例 展示了例证和数量化，记录自男性小鼠MeA神经元中的EPSCs (n = 5)。
D 示意了病毒注射的流程，和PiC投射的MeA神经元中病毒表达的图像。
F-K在自我修饰期间，男性观察者的PiC-projected MeA神经元中EGFP和Ca2+荧光的热图（F）和迹线图（G），女性观察者则在H和I中展示。
L 示意了病毒注射和PiC-projected MeA神经元的光遗传操作的流程。
M-P男性自我修饰行为的数据量化 展现了光遗传抑制在男性观察者中的社交偏好指数（M）、嗅探时间（N）、索伴行为时间长度（O）和自我修饰行为的持续时间（P）。
Q-T女性观察者数据量化 展现了光遗传激活在女性观察者中的社交偏好指数（Q）、嗅探时间（R）、索伴行为时间长度（S）和自我修饰行为的持续时间（T）。
Figure 8: 复杂的转录因子网络和性激素协同调节PiC神经元的性别差异基因表达
A 示意了病毒注射和patch-sequencing在PrL和MeA投射的PiC神经元中（PrL-projecting, n = 4每种性别; MeA-projecting, n = 3每种性别）的过程。
B-C 在不同性别的PrL和MeA投射的PiC神经元中展示差异表达基因的散点图。
D-E 展示了在PrL（D）或MeA投射的PiC神经元中编码突触前蛋白和离子通道复合体的差异表达基因的表达水平。
F-G 有配色的框代表TF（方框）和目标DEGs（点）在PrL投射的PiC神经元（F）或MeA投射的PiC神经元（G）中。
H-J 评价和数量化 描绘用于扫描ERE和ARE的共识DNA序列基序的示意图，并评估和数量化在PrL投射（I）或MeA投射（J）的PiC神经元中，单独或混合受TF、雌激素或雄激素调节的DEG百分比和数量。
Figure S4: 主嗅觉系统在共情行为中的作用
Figure S5: PiC病毒注射和投射的脑区
Figure S6: PrL和MeA投射神经元在PiC的空间分布
Figure S7: 观摩伴侣痛苦时PrLExt神经元的活跃度降低
Figure S8: 影响PrLExt神经元活动对共情行为的影响
Figure S9: 影响PrLExt神经元活动对共情行为的影响
Figure S10: PiC→ PrLPV途径与痛苦伴侣社交偏好无关
Figure S11: 激活的PiC→ PrLSST途径介导了痛苦伴侣的社交偏好
Figure S12: PiC → MeA投射和MeA激活与自我修饰行为的关联
Figure S13: PiC神经元性别差异表达基因的独特特征
Figure S14: 描绘性别共情行为差异的神经机制
主要结论
讨论总结
本研究指出，雌性和雄性小鼠在共情行为中的神经环路存在性别差异，女性和男性通过不同的神经环路处理类似的社会情境。这一发现对理解性别在情绪、社交和神经精神疾病表现中的角色具有重要生物学意义，可能为神经精神疾病的诊断和治疗带来新的视角和策略。
注：本公众号仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
