2024年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会即将于当地时间5月31日拉开大幕；5月23日，大会官方在线公布了入选本次大会的研究摘要。本次大会，索凡替尼有多篇研究摘要获得ASCO大会接收，涵盖神经内分泌肿瘤（NENs）、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤等多个实体肿瘤领域，现将其关键信息提取并汇总，与读者分享。NENs：从神经内分泌瘤真实世界研究到神经内分泌癌一线探索
目前缺少针对晚期NENs靶向治疗的比较，一项回顾性、观察性研究纳入247例NENs患者，评估了索凡替尼、舒尼替尼或依维莫司在真实世界中的疗效和安全性[1]。![]( "1.png")
图1 研究设计在胰腺NENs患者中，索凡替尼相比舒尼替尼或依维莫司的中位无进展生存期(PFS) 分别为8.67个月 vs. 6.40个月 (P=0.04) 和8.67个月 vs. 5.37个月 (P=0.05)，客观缓解率 (ORR) 分别为17.1%、10.9%和3.8%。在非胰腺NENs患者中，索凡替尼相比依维莫司的中位PFS为9.47个月 vs. 6.70个月 (P=0.15)，ORR为8.3% vs. 5.3%。真实世界数据揭示，在晚期NENs患者中，索凡替尼治疗的PFS获益更优，这一结果可为临床治疗提供参考。索凡替尼联合化疗和免疫疗法在神经内分泌癌一线的探索神经内分泌癌(NEC) 恶性程度高、预后差，一线依托泊苷联合顺铂或卡铂 (EP/EC) 治疗的ORR约为30%，患者亟需更有效的治疗方案。一项单臂、开放标签、多中心临床研究评估了索凡替尼联合EP方案及斯鲁利单抗一线治疗NEC的疗效和安全性[2]。截至2023年12月27日，安全性导入期纳入6例患者，1例发生剂量限制性毒性（4级中性粒细胞减少和白细胞减少），确定索凡替尼的II期推荐剂量为250mg，常见不良事件包括中性粒细胞减少(50%)、白细胞计数减少 (33.3%)、疲乏 (33.3%) 和腹泻 (33.3%)。5例患者可评估疗效，ORR为60%，疾病控制率 (DCR) 为100%。上述结果表明，索凡替尼联合EP方案和斯鲁利单抗一线治疗NEC总体耐受性良好，并显示出令人鼓舞的初期疗效，后续研究结果值得期待。一项流行病学研究回顾性纳入450例恶性肿瘤标本，通过免疫组化染色检测标本中的神经内分泌分化（NED）标志物，以探索NED在多种实体肿瘤中的发生率[3]。NED标志物包括突触素(Syno)、嗜铬粒蛋白A (ChrA) 和神经细胞粘附分子 (CD56)。本次报道了46例胰腺癌和49例胆管癌中的检测结果，11例 (23.9%) 胰腺癌和12例 (24.5%) 胆管癌标本检测到NED标志物表达，详细检测结果见下表。上述结果提示，NED在胰腺癌和胆管癌中的发生率较高，提示其或可用作临床制定个性化治疗的参考依据，NED与患者预后的关系需进一步研究。肺癌领域：探索一线小细胞肺癌
及后线难治性非小细胞肺癌索凡替尼联合PD-1/L1抑制剂一线维持治疗广泛期小细胞肺癌的探索
程序性死亡受体1/配体1(PD-1/L1) 抑制剂联合化疗一线治疗可改善广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的总生存，但多数患者在一线联合治疗后仍会发生疾病进展。一项多中心、单臂II期研究评估了索凡替尼联合PD-1/L1抑制剂作为ES-SCLC患者一线维持治疗的疗效和安全性[4]。
截至2023年11月20日，研究纳入21例患者，中位随访时间为9.2个月，ORR和DCR分别为14.3%和71.4%。一线维持治疗的中位PFS为4.0个月，自一线治疗起始计算的中位PFS为8.7个月。中位总生存期(OS)未达到，3个月、6个月和9个月时OS率分别为100%、94.4%和75.6%。上述结果提示，索凡替尼联合PD-1/L1抑制剂作为ES-SCLC患者一线维持治疗有望取得令人鼓舞的有效性，需要进一步随访以评价其OS获益。体外实验中，索凡替尼联合长春瑞滨在多个肺癌细胞系显示出协同抗肿瘤作用。一项单中心、多队列II期研究进一步探索了索凡替尼联合或不联合长春瑞滨治疗难治性晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的临床疗效和安全性[5]。
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图4 研究设计 (NCT04922658)
截至2024年1月15日，队列1和队列2分别纳入17例和32例患者，分别有12例和32例患者可评估疗效，队列1和队列2的ORR分别为16.7%和3.1%，DCR分别为100%和87.5%，且分别有75%和62.5%的患者肿瘤退缩或体积未增大（得到控制），队列1中位PFS尚未成熟，队列2中位PFS为5.4个月。以上数据显示了索凡替尼单药或联合长春瑞滨用于难治性NSCLC，有望取得生存获益和抗肿瘤活性，但仍需更大样本研究的验证。索凡替尼联合治疗方案用于局部晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的探索既往研究已证实索凡替尼联合PD-1抑制剂的协同抗肿瘤作用。一项单中心、前瞻性临床研究[6]，旨在评估索凡替尼、特瑞普利单抗、白蛋白结合型紫杉醇联合放疗或手术一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌 (ESCC) 的疗效和安全性。![]( "1.png")
图5 研究设计数据截止至2024年1月7日，研究共纳入16例患者，其中15例患者疗效可评估。中位随访时间为5个月，中位PFS尚未成熟，12个月PFS率为77.14%，ORR为93.3%，DCR为100%，5例患者接受R0切除。上述结果提示，索凡替尼、特瑞普利单抗、白蛋白结合型紫杉醇联合放疗或手术是局部晚期或转移性ESCC的潜在一线治疗方案，研究正在进行中，该方案值得进一步研究。
索凡替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗二线治疗结直肠癌的最新结果临床前与临床数据已证实索凡替尼联合免疫检查点抑制剂/化疗的协同抗肿瘤作用，一项开放标签、Ib/II期研究[7]，旨在评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗，伊立替康和粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 二线治疗晚期结直肠癌 (CRC) 患者的疗效和安全性。2023年ASCO上公布的Ib期结果显示，该治疗方案安全性和疗效良好，本届ASCO大会上公布Ib期和II期剂量递增部分的最新结果。
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图6 研究设计 (NCT04929652)截止至2024年1月18月，研究共纳入30例患者，其中Ib期纳入12例患者，II期纳入18例患者。30例疗效可评估的患者ORR和DCR分别为30.0%和93.3%。中位随访11.1个月，中位PFS为6.34个月（95% CI 4.57-9.23），中位OS尚未成熟。上述结果表明，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗，伊立替康和GM-CSF在晚期CRC患者中展现出有前景的抗肿瘤活性。索凡替尼联合TAS-102三线或后线治疗转移性胰腺癌患者的探索对FOLFIRINOX (奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙)和5-FU和AG方案(吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇)治疗进展的转移性胰腺癌 (mPDAC) 患者的治疗选择有限，一项开放标签、单臂II期研究[8]，旨在评估索凡替尼联合TAS-102三线或后线治疗mPDAC的疗效和安全性。![]( "1.png")
图7 研究设计 (NCT05481463)数据截止至2023年12月20日，研究纳入17例mPDAC患者，其中11例患者疗效可评估，ORR和DCR分别为27.3%和36.4%，中位PFS为3.19个月，3个月PFS率为54.5%；在8例无肝转移的患者中，ORR和DCR分别达到37.5%和50.0%，中位PFS为3.56个月，3个月PFS率为62.5%。上述结果提示，索凡替尼联合TAS-102三线或后线治疗方案对mPDAC患者有令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是对无肝转移患者的疗效较好，期待研究后续结果为mPDAC患者的后线治疗带来获益。一项单臂、开放标签、多中心II期研究[9]，旨在评估索凡替尼治疗标准化疗失败的骨肉瘤和软组织肉瘤 (STS) 的疗效和安全性，初步分析显示索凡替尼在该人群有一定临床活性，本届ASCO大会上报告最新的疗效和安全性数据。
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图8 研究设计 (NCT05106777)数据截止至2023年12月31日，研究纳入43例患者，其中包含11例平滑肌肉瘤(LMS)，8例脂肪肉瘤 (LPS)，4例滑膜肉瘤 (SS)、4例纤维肉瘤 (FS) 等。41例患者可评估疗效，21例患者在12周时无疾病进展即PFS12周为51.22%。接受索凡替尼作为二线治疗 (2L) 患者的ORR为19.05%，接受索凡替尼作为2L或三线 (3L) 和后线治疗患者的DCR分别为90.48%和80%。中位随访9.92个月后，接受2L患者的中位PFS为5.68个月，接受3L和后线治疗患者的中位PFS为2.74个月。在各主要亚型中，LMS的PFS为7.13个月，LPS的PFS为个月。治疗相关不良事件 (TRAE) 大多为轻度 (1-2级)，最常见的TRAE包括蛋白尿 (75%)、高血压 (60%)、高甘油三酯血症 (60%)，腹泻 (40%)、高胆红素血症 (40%) 和尿潜血 (40%)。16例患者经历了3-4级TRAE，包括高血压、蛋白尿、高甘油三酯血症、高胆红素血症。上述最新结果仍展现出索凡替尼作为标准化疗失败的晚期骨肉瘤和STS患者二线治疗的临床活性，可能是晚期骨肉瘤和STS患者的一种潜在的二线治疗选择。索凡替尼用于TKI耐药的放射性碘难治性分化型甲状腺癌抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 是放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 的标准治疗，但一线治疗耐药后缺乏标准方案。一项多中心研究探索了索凡替尼解救治疗一线TKI耐药RR-DTC患者的疗效和安全性[10]。
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图9 研究设计 (ChiCTR2100052020)
截至2023年12月25日，研究纳入9例患者，一线均接受安罗替尼治疗，其中4例(44%) 一线安罗替尼治疗时间≤12个月。整体中位PFS为6.3个月，DCR为88.9%。亚组分析显示，年龄<56岁患者和既往安罗替尼治疗>12个月患者的中位PFS更长。![]( "1.png")
表6 人群亚组PFS数据上述研究结果提示，在安罗替尼耐药RR-DTC患者中，索凡替尼二线治疗疗效和安全性良好，值得进一步研究。1. Zhu L, et al. ASCO 2024 abstract e15124.
2. Zhang T, et al. ASCO 2024 abstract e15123.
3. Wen Y, et al. ASCO 2024 abstract e16375.
4. Hu Y, et al. ASCO 2024 abstract e15109.
5. Zheng Y, et al. ASCO 2024 abstract e20543.
6. Huang X, et al. ASCO 2024 abstract e16047.
7. Li S, et al. ASCO 2024 abstract e15547.
8. Zhang D, et al. ASCO 2024 abstract e16297.
9. Zhang X, et al. ASCO 2024 abstract 11539.
10. Wang Y, et al. ASCO 2024 abstract e15127.
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