2024年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会即将于当地时间5月31日拉开大幕；5月23日，大会官方在线公布了入选本次大会的研究摘要。本次大会，呋喹替尼有多篇研究摘要被ASCO大会接收，涵盖肠癌、胃癌、子宫内膜癌、骨肉瘤和软组织肉瘤领域，现将其关键信息提取并汇总，与读者分享。对于局部晚期直肠癌(LARC) 患者接受短程放疗 (SCRT) 随后化疗治疗的完全缓解 (CR)率为29%，患者亟需新的治疗选择以改善CR率，一项多中心、单臂、开放标签II期研究[1]，旨在评估SCRT序贯呋喹替尼联合阿得贝利单抗和CAPOX (奥沙利铂+卡培他滨) 治疗高风险LARC患者的疗效和安全性，计划纳入45例患者，截至2024年2月1日，已完成7例患者入组。呋喹替尼联合化疗前瞻性队列与标准治疗匹配队列一线治疗比较分析
一项比较分析，对比前瞻性队列研究中呋喹替尼联合化疗（FRU方案）一线治疗的长期随访数据和回顾性收集的标准一线治疗数据[2]。
两组患者基线特征无显著差异。倾向性评分匹配(PSM) 前，FRU方案相较标准方案显著改善客观缓解率 (ORR，83.33% vs. 61.90%，P=0.018)；FRU方案与标准方案相比，中位无进展生存期 (PFS) 显著延长 (16.76个月 vs. 10.38个月，P=0.0115)；1:1.5 PSM后，FRU方案相较标准方案仍显著改善中位PFS (15.9个月 vs. 11.3个月，P=0.020)。FRU方案安全性可耐受。上述结果表明，与标准方案相比，呋喹替尼联合mFOLFOX6/ FOLFIRI一线治疗可显著改善转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的中位PFS，可能是mCRC患者更具前景的一线治疗选择。两组患者基线特征无显著差异。倾向性评分匹配(PSM) 前，FRU方案相较标准方案显著改善客观缓解率 (ORR，83.33% vs. 61.90%，P=0.018)；FRU方案与标准方案相比，中位无进展生存期 (PFS) 显著延长 (16.76个月 vs. 10.38个月，P=0.0115)；1:1.5 PSM后，FRU方案相较标准方案仍显著改善中位PFS (15.9个月 vs. 11.3个月，P=0.020)。FRU方案安全性可耐受。上述结果表明，与标准方案相比，呋喹替尼联合mFOLFOX6/ FOLFIRI一线治疗可显著改善转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的中位PFS，可能是mCRC患者更具前景的一线治疗选择。呋喹替尼联合卡培他滨一线维持治疗最新结果
一项Ib/II期研究[3]，采用呋喹替尼联合卡培他滨作为mCRC患者的一线维持治疗。数据截至2024年1月23日，38例患者随机接受呋喹替尼联合卡培他滨或卡培他滨单药治疗，中位PFS1 (定义为自随机至疾病进展或死亡的时间) 分别为9.2个月和3.1个月 (P=0.024)，中位PFS2 (定义为自首次接受一线治疗至疾病进展或死亡的时间) 分别为16.8个月 vs. 8.5个月 (P=0.0098)，ORR和疾病控制率 (DCR) 分别为15.0% vs. 5.6%和80% vs. 55.6%。上述结果提示，呋喹替尼联合卡培他滨一线维持治疗可显著延长PFS和改善ORR、DCR。
一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂II期研究[4]，初步分析显示了呋喹替尼联合研究者选择的化疗方案二线治疗mCRC患者的疗效前景，于本届ASCO大会报告最新疗效数据。自2021年11月至2023年11月，研究纳入100例患者。截至2024年1月20日，中位随访时间为9.3个月，中位PFS为6.9个月 (95% CI 5.2-8.6)， 中位总生存期 (OS)为20.1个月 (95% CI 13.7-26.3)。96例患者可评估疗效， ORR和DCR 分别为26.0% (95% CI 17.9-36.2) 和83.3% (95% CI 74.0-89.9)，缓解持续时间 (DoR) 为11.3个月 (95% CI 8.6-14.0)。上述结果提示，呋喹替尼联合化疗随后进行呋喹替尼维持治疗作为二线方案具有良好的抗肿瘤活性，延长PFS和OS，并具有可控的安全性。未来将对所有长期随访的患者进一步分析。
图4 研究设计（ChiCTR2200059280）立体定向消融放疗(SABR) 可通过诱导免疫原性死亡和重塑肿瘤免疫微环境来增加免疫治疗的敏感性。此外，抗血管生成治疗通过其对≥3线mCRC患者的免疫调节作用，显示出与程序性死亡受体1或其配体1 (PD-1/ L1) 抑制剂的协同抗肿瘤作用。一项单臂、前瞻性的II期RIFLE研究[5]，旨在评估呋喹替尼联合替雷利珠单抗和SABR治疗mCRC患者的疗效和安全性。在31例可评疗效的患者中，1例达CR，8例达部分缓解 (PR)，14例达疾病稳定 (SD)，ORR和DCR分别为29%和74.2%，中位PFS为8.8个月 (95% CI 5.868-11.732) 且安全性良好。上述结果提示，呋喹替尼联合免疫治疗和放疗治疗mCRC患者疗效颇具前景，有望为mCRC患者提供新的治疗策略。
呋喹替尼联合替雷利珠单抗和肝动脉灌注化疗的最新生存率分析
一项单臂、开放标签、单中心II期研究[6]，旨在评估呋喹替尼联合替雷利珠单抗和肝动脉灌注化疗 (HAIC) 治疗标准治疗失败的肝转移结直肠癌 (CRLM) 患者的疗效和安全性。既往报告显示该方案ORR达25.71%，包括1例CR和8例PR，本届ASCO 报告最新生存结果。截至2023年12月31日，35例微卫星稳定(MSS) 型CRLM患者纳入疗效分析。中位随访时间为12.52个月，中位PFS为7.43个月 (95% CI 5.36-9.82)，6个月PFS率为60%，中位OS为15.51个月 (95% CI 10.84-NA)，1年OS率为61%。未观察到新的安全性信号。上述结果表明，呋喹替尼联合免疫和HAIC治疗标准治疗失败的MSS型CRLM患者具有生存获益。一项开放标签、单臂、多中心II期研究，旨在评估呋喹替尼联合TAS-102三线治疗mCRC患者的疗效和安全性[7]。研究纳入50例患者，截至2024年1月10日，46例患者可评估疗效，其中5例患者达PR (5/46例，10.9%)，29例患者达SD (29/46例，63.0%)，中位PFS为6.46个月 (95% CI 4.20-8.62)，治疗相关不良事件 (TRAEs) 一般可控且可耐受。上述初步结果表明，呋喹替尼联合TAS-102作为mCRC患者的三线治疗具有令人鼓舞的临床活性且耐受性良好，期待未来OS数据。
呋喹替尼单药与呋喹替尼联合PD-1抑制剂疗效比较的真实世界研究
一项真实世界观察性研究[8]，通过PSM来比较呋喹替尼单药 (FM) 与呋喹替尼联合PD-1抑制剂 (FP) 治疗MSS型mCRC的疗效。研究共匹配48例患者，其中FM组16例，FP组32例，患者基线特征见表2。中位随访时间为22.87个月，FP组和FM组中位PFS分别为13.27个月 vs. 4.30个月和中位OS分别为21.30个月 vs. 16.93个月。上述结果表明，FP组显著延长MSS型结直肠癌 (CRC) 患者PFS，未来值得扩大样本量进一步探索。HAIC联合全身治疗在CRLM患者中具有协同作用，一项开放标签、单臂Ib/II期研究[9]，旨在评估HAIC联合呋喹替尼在有无肝外转移的CRLM患者的疗效和安全性并确定联合方案中呋喹替尼的II期推荐剂量 (RP2D)。截至2024年1月30月，研究共纳入30例患者。在剂量递增期，1例患者在4mg剂量水平发生剂量限制性毒性(DLT，发生3级高血压且未能在7天内控制)，呋喹替尼RP2D确定为5mg。15例患者可评估疗效，ORR和DCR分别为40.0%和80%。中位PFS和中位OS分别为5.9个月和15.0个月。上述结果表明，HAIC联合呋喹替尼可为重度经治CRLM患者带来生存获益。FRESCO-2事后分析
呋喹替尼联合BSC的质量调整生存获益
除改善生存转归外，维持生活质量(QoL) 也是mCRC患者重要的治疗目标，一项基于FRESCO-2研究生存质量调整的无疾病或毒性症状时间 (Q-TWiST) 的事后分析[10]，评估呋喹替尼联合最佳支持治疗 (BSC) 治疗重度难治性mCRC的质量调整生存获益。结果显示，呋喹替尼联合BSC相比安慰剂联合BSC治疗的Q-TWiST为6.25个月 vs. 4.21个月，差值为2.04个月 (95% CI 1.51–2.57)，相对增益为31.4%，表明与安慰剂联合BSC相比，呋喹替尼联合BSC治疗重度难治性mCRC患者具有临床意义的质量调整生存获益。
针对不可切除胃/胃食管结合部腺癌(GC/GEJC) 转化治疗的证据有限。一项单臂、开放标签II期研究[11]，旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗以及奥沙利铂和S-1（SOX）作为转化治疗对最初不可切除局部晚期或转移性GC/GEJC患者的疗效和安全性。
研究共纳入34例GC/GEJC患者，在术前至少评估1次的29例患者中，ORR和DCR分别为65.5%和96.6%，在成功转化的18例患者中，R0切除率达100%，2例 (11.1%) 患者达到病理学完全缓解 (pCR)，1例患者达到美国癌症联合委员会－肿瘤退缩分级1级 (AJCC-TRG1)。基于日本胃癌分类 (JCGC, ≥1b级)，18例 (100%) 患者达到病理学缓解。13例 (72.2%) 患者降期至pN0。上述结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗和SOX作为转化治疗在不可切除GC/GEJC患者中有较高的R0切除率、病理学缓解和降期率，为不适宜手术切除的胃癌患者提供新的治疗思路。呋喹替尼联合信迪利单抗治疗经治pMMR晚期EMC的II期研究KEYNOTE-775研究已证实，抗血管生成治疗联合免疫治疗相比化疗可显著改善经治晚期子宫内膜癌(EMC) 患者的PFS和OS，但国内尚无获批的此类联合治疗方案。一项多中心、单臂II期研究[12]，旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗经治pMMR（错配修复完整）EMC患者的疗效和安全性。
截至2023年11月15日，研究纳入98例经治pMMREMC患者，中位随访时间为15.7个月，87例患者可评估疗效，独立评审委员会 (IRC) 评估的ORR和DCR分别为35.6%和88.5%，总体患者的中位PFS和OS分别为9.5个月和21.3个月。上述结果表明，呋喹替尼联合信迪利单抗显著改善晚期pMMREMC患者疗效，是该人群潜在的治疗选择。含呋喹替尼治疗在TKI耐药后难治性骨肉瘤和软组织肉瘤的探索酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 已获批作为难治性骨肉瘤和软组织肉瘤 (STS) 的二线治疗，可延长PFS但疾病控制时间有限，该回顾性研究[13]旨在评估以呋喹替尼为基础的治疗对多线TKIs治疗耐药后难治性骨肉瘤和STS患者的疗效和安全性。
研究纳入124例患者，其中包括56例(45.2%) 骨肉瘤，28例 (22.6%) 尤文肉瘤，7例 (5.6%) 软骨肉瘤和33例 (26.6%) 软组织肉瘤；73例 (58.8%) 患者既往接受过四线或以上治疗。中位随访时间6.8个月，22例患者达到PR，78例患者达到SD。4个月PFS率为58.4%，中位PFS和OS分别为4.4个月和11.4个月。47例 (37.9%) 患者共发生88例不良事件 (AE)，最常见的AE包括，肺气肿 (18/124例，14.5%)、腹泻 (8/124例，6.5%)、口腔粘膜炎 (7/124例，5.6%) 和血小板减少症 (7/124例，5.6%)。上述结果提示，呋喹替尼是对多种TKIs耐药的难治性骨肉瘤和STS患者的潜在治疗选择，需对呋喹替尼进行更多针对不同病理类型和不同联合方案的前瞻性研究。1. Lin Z, et al. ASCO 2024 abstract TPS3643.2. Zhou F, et al. ASCO 2024 abstract 3591.3. Li W, et al. ASCO 2024 abstract 3567.4. Zhao W, et al. ASCO 2024 abstract 3571.5. Chen Y, et al. ASCO 2024 abstract e15570.6. Wang L, et al. ASCO 2024 abstract 3543.7. Peng J, et al. ASCO 2024 abstract 3536.8. He L, et al. ASCO 2024 abstract e15564.9. Feng A, et al. ASCO 2024 abstract 3561.10. Stintzing S, et al. ASCO 2024 abstract e15554.11. Ma F, et al. ASCO 2024 abstract e16021.12. Wu X, et al. ASCO 2024 abstract 5619.13. Li B, et al. ASCO 2024 abstract 11528.
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