JOH丨酒精性肝病相关肝癌的临床特征与管理挑战：新视角与前沿探索

编者按

近九成的HCC发生在基础肝病的背景下，包括各种原因导致的肝纤维化或肝硬化。全球疾病负担研究为我们提供了原发性HCC及其基础病因的最新概览。该研究表明，全球范围内，ALD是原发性HCC死亡率的第三大病因，仅次于乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）感染，占HCC死亡人数的19%，但地域差异显著。例如，在中欧和东欧，ALD是HCC死亡的主要原因，分别占相关死亡人数的43%和38%。即便在同一地区内，酒精性肝病相关肝癌（ALD-HCC）的负担也可能不同。在西欧，与HCV相关HCC相比，ALD-HCC的比重因国家而异，意大利约为25%，而法国高达65%。

ALD和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）伴酒精摄入增加（Met-ALD）是慢性肝病谱中的两种不同的疾病类型。最近，脂肪性肝病的新命名进一步细化了具有代谢特征的患者表型。在此背景下，Met-ALD包括每日饮酒（60克以上）并伴有一个或多个代谢风险因素的患者。这种双重致病因素可能对患者的预后产生影响，也部分解释了欧洲国家HCC流行病学变化，即人均酒精消费量持续下降，但HCC发病率却上升。

ALD患者每日高饮酒量不仅触发肝脏癌变，还严重损害肝功能，增加门静脉高压，导致死亡率升高。相反，Met-ALD患者因代谢功能障碍和酒精的协同作用，表现出更高的HCC风险特征。这些患者年轻时可能不易出现肝功能衰竭或门静脉高压，但生存期可能更长，晚年患HCC风险更高。然而，Met-ALD作为一类新的疾病类型，目前缺乏纵向数据。准确评估慢性酒精摄入量是一大挑战，因患者感知存在多种偏差，并且这两种疾病在高MASLD发病率的国家中经常共存。在此情况下，只有使用专用问卷的多中心纵向队列研究才能帮助我们理解ALD和Met-ALD的区别。最终，这些努力将有助于制定个性化管理策略，包括特定监测方案和针对性治疗干预（见图1）。

与由其他基础肝病病因引起的HCC相比，ALD和Met-ALD相关HCC在最近研究中呈现出以下几个独特的临床特征。

法国医疗数据库研究报告了HCC发病率与社会经济环境之间的关联，经济贫困地区尤其是高失业率地区的ALD-HCC特定发病率和特定死亡率较高，尤其是法国北部和西部地区。类似结果在其他地方也有广泛报道。不良饮食习惯（如水果和蔬菜摄入不足）或/和环境污染物可能是其中机制之一。

一项近期荟萃分析显示，ALD相关肝硬化患者1年内HCC的累计发病率为1%，5年内为3%，10年内为9%。敏感性分析显示，与MASLD和HCV相关肝硬化相比，ALD相关肝硬化患者患HCC的风险较低。然而，在接受HCC监测的患者中，每1000人年的发病率显著高于未接受监测的患者，表明对于纳入监测计划的患者，HCC监测可能具有成本效益。这种差异反映了队列研究和登记册研究之间的方法差异，后者更易受各种偏差影响。例如，丹麦登记册研究报告了ALD肝硬化患者0.7%的年HCC发病率，显著低于非ALD肝硬化发病率。相比之下，前瞻性欧洲研究报告了接受监测计划的门诊患者中，经活检证实的代偿性肝硬化患者更高的年HCC发病率，西班牙为2.6%，法国为2.9%。这些差异强调了准确评估和在临床试验中心随访的患者中潜在比较接受监测计划的HCC发病率的重要性。在此情况下，基于CIRRAL队列的ALD和/或Met-ALD相关肝硬化患者的HCC发病率达到每100人年2.40例，高于因治愈性HCV、受控HBV或无酒精摄入的MASLD导致的肝硬化患者（图2）。

Met-ALD患者的纵向评估需要对其进行长期随访，但目前尚未实现。实际上，这种新疾病类型目前要么与MASLD队列重合，要么与ALD队列重合。例如，CIRRAL队列包括652名ALD相关肝硬化患者，其中未使用特定问卷评估酒精摄入量。纳入患者的基线特征显示，21%的患者具有代谢综合征特征，可能符合当前Met-ALD的定义。然而，最近一项全面的韩国登记册研究涉及6,412,209名各种类别肝病的患者，包括非MASLD、MASLD、MetALD和ALD，结果显示，与非MASLD患者相比，从MASLD到MetALD，再到ALD，HCC风险逐渐增加（表1）。然而，该研究未提供不同患者群体中肝硬化存在与HCC发病率具体相关的数据。

（引自原文）

ITALICA队列研究显示，与HCV相关肝硬化患者相比，ALD患者中的HCC更多是在监测计划之外被诊断出来，导致更多偶发性诊断和两倍于HCV相关肝硬化患者的症状性病例。这一劣势与多种因素有关，包括与HCV相关肝硬化患者相比，ALD患者在HCC诊断前未诊断出肝病的比例更高。

与HCV相关HCC患者相比，ALD-HCC患者在诊断时具有多种不利预后因素，包括总体健康状况较差和肝功能损害更严重，导致诊断时患者巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期更晚。

ITALICA队列研究显示，ALD-HCC患者的总生存期显著较低。然而，若仅关注在监测计划中诊断出的HCC患者，ALD-HCC和非ALD-HCC患者的生存率相似。此外，在调整HCC分期后，生存率不因肝病病因而异。该发现与一项法国队列研究的结果一致，该研究纳入了431名被诊断为HCC的患者，其中位总生存期为35个月，ALD-HCC患者的总生存期显著较低。然而，预后主要受肝功能、总体健康状况和肿瘤负担的影响，而基础肝硬化的病因影响较小。

相反，一项近期荟萃分析表明，与所有其他病因相比，ALD-HCC患者的死亡率增加，但由于在直接比较ALD-HCC与其他病因（特别是HCV相关HCC）时敏感性分析呈阴性，因此应谨慎解释这一结果。

此外，多项研究强调了ALD患者的高死亡风险。在15358名ALD肝硬化患者中，从诊断后所有时间点直至15年，肝病都是主要的死亡原因。在早期，肝病占所有死亡人数的近一半。虽然HCC是最常见的癌症相关死亡原因，但对ALD患者的总体死亡率影响相对较小，10年HCC相关死亡风险仅为2.5%。

在一项对4553名丹麦门诊ALD相关肝硬化患者的早期研究中，只有6%的死亡归因于HCC，几乎同样数量的死亡是由于静脉曲张出血或创伤。此外，在比较匹配的ALD（n=8616）和非ALD（n=8616）肝硬化患者时，ALD组的预后显著较差，3年死亡率高达50%。

然而，这三项来自同一丹麦国家ALD患者登记册的研究存在选择偏倚，因为该人群主要包括已经患有严重肝病且可能大量饮酒的患者，其中高达78%的患者伴有失代偿性肝硬化。这一人群并不代表典型的HCC筛查候选者，筛查重点是有可能接受HCC治疗的患者，即Child-Pugh A或B级，以及有肝移植计划的Child-Pugh C级患者。此外，未对代偿性肝硬化患者进行HCC筛查。

总结

ALD-HCC在全球范围内的发病率和死亡率不容忽视，特别是在某些地区，已成为HCC死亡的主要原因。ALD-HCC与患者的社会经济环境、酒精摄入量及代谢风险因素密切相关，且其发病率、诊断延迟、预后因素及总生存期等方面均表现出特异性。尽管目前对ALD-HCC的研究取得了一定进展，但仍存在诸多未解之谜，如Met-ALD这一新的疾病类型的长期随访数据缺乏，以及ALD-HCC与其他病因HCC的直接比较结果存在争议等。未来，需要更多的多中心、纵向队列研究来深入探索ALD-HCC的发病机制、优化监测和治疗策略，以期改善患者的预后和生存质量。