《Cancers (Basel)》杂志. 2023 年11月14日在线发表德国图宾根University Hospital Tübingen, 的Raphael Bodensohn , Sebastian H Maier , Claus Belka等撰写的综述,《立体定向放射外科治疗多发性脑转移瘤:治疗技术综述。Stereotactic Radiosurgery of Multiple Brain Metastases: A Review of Treatment Techniques》（doi: 10.3390/cancers15225404.）。
在过去的一年里，癌症治疗有了进步，特别是对于已经扩散到全身的癌症。然而，治疗扩散到大脑并导致脑转移的肿瘤仍然是一个挑战。大脑有额外的保护，这使得有效的药物很难到达它。这就是为什么局部治疗，如立体定向放射外科，一种使用放射治疗肿瘤的精确方法，对解决脑转移很重要。如今，即使是多发转移瘤也可以用立体定向放射外科同时治疗。不同的技术，如逐个治疗转移的伽玛刀，以及使用称为线性加速器的传统放射设备一次治疗许多转移的单等中心技术，都被用于此目的。本文通过检查关于该主题发表的其他文章，比较了这些治疗方法的优点和缺点。
系统性靶向治疗的进步导致了转移性疾病管理的改善，特别是在生存结果方面。然而，脑转移瘤对全身治疗的反应仍然较差，这强调了局部干预对全面疾病控制的重要性。在过去的几年里，通过立体定向放射外科治疗脑转移瘤的门槛已经提高。然而，随着治疗的转移瘤数目的增加，治疗的复杂性和持续时间也在增加。这一趋势使得多等中心放射外科治疗，如伽玛刀治疗，计划起来具有挑战性，而且对患者来说时间很长。相比之下，采用直线加速器的单等中心方法提供了一种有效和快速的治疗选择。这篇综述深入研究了文献，比较了不同的基于直线加速器的技术彼此之间以及与专用系统的关系，重点是剂量学的考虑和可行性。
1. 引言
转移性癌症疾病的治疗已经部分地从全脑放疗(WBRT)的姑息性干预发展到半缓解性策略。这种转变在很大程度上归因于检查点抑制剂的进步，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)抑制剂ipilimumab(伊匹单抗)以及“程序性细胞死亡蛋白”(PD-1)抑制剂，如nivolumab（纳武单抗）和pembrolizumab（派姆单抗）。随着全身控制的改善，局部方法，特别是放射治疗，对于难治部位或对全身治疗反应较差的区域，如大脑，变得必不可少。直到几十年前，通过手术或立体定向放射外科(SRS)对脑转移瘤(BM)进行局部治疗主要是针对BM（脑转移瘤）数目有限的患者，根据文献的不同，通常是1到3或4个转移瘤。然而，最近的技术进步使得SRS治疗多发转移瘤也成为可能。最近发表的STEREOBRAIN研究对4-10个 BM患者的SRS治疗与历史WBRT队列进行了前瞻性比较，结果显示SRS治疗的患者生存率有提高的趋势。最新的“欧洲肿瘤医学学会”-“欧洲神经肿瘤学协会”(ESMO-EANO)关于脑转移瘤治疗的指南建议，“对于累积肿瘤体积<15毫升较多数目的脑转移瘤(5-10个)患者可考虑SRS治疗”。考虑到多发性转移的SRS治疗是一个复杂的过程，可以通过多种方法完成，本文探讨了多发性转移瘤的SRS治疗的前景，并重点讨论了关键的治疗技术。
2. 转移瘤的数目:多少个才算多?
虽然之前也有研究对多发性转移瘤的SRS治疗进行了研究，但人们普遍认为，Yamamoto等于2014年发表的前瞻性观察性研究具有重要的里程碑意义，通常被视为多发性转移留的SRS治疗实践的起点。该研究前瞻性地招募了1194例因1-10个转移瘤而接受SRS治疗的患者。其中，单发转移瘤455例，2-4个转移瘤531例，5-10个转移瘤208例。5-10个转移瘤的SRS治疗组与2-4个转移瘤组的总生存率和不良反应无显著差异，表明5-10个转移瘤的SRS治疗的不低于2-4割转移瘤SRS治疗的。2017年的一项后续研究证实了这些结果，表明在认知毒性方面也没有劣势。同一批研究人员进行的其他队列研究表明，在精心挑选的病例中，SRS治疗多达15个甚至20个转移灶的患者是可行的。看来，还没有为SRS治疗确定一个明确的数目限制（It appears that a definitive numerical limit for SRS has yet to be established. ）。进一步的研究表明，累积的转移瘤体积，而不是单纯的肿瘤计数，可以更准确地反映SRS的可行性。正如上述ESMO-EANO指南所述，15ml的肿瘤体积通常被认为是SRS可以安全治疗的最大体积。然而，必须注意的是，这个数字主要来自使用伽玛刀(GK)技术的研究，例如Yamamoto等在2014年进行的研究。对于GK（伽玛刀），转移瘤的照射通常没有“计划靶体积”(PTV)边缘外扩，这导致较小的受照射体积，而在基于LLINAC的计划中，通常采用1-2 mm的边缘外扩，受照射体积可能相对较大。
关于SRS治疗，大多数指南指出，处方剂量可能在15-24 Gy的范围内变化，这取决于大小和位置。根据临床经验，较低的剂量，最高20 Gy，似乎足以局部控制肿瘤。Shiau等人在1997年的一项早期综述表明，18 Gy或更高的剂量已经显示出有效的局部肿瘤控制。在SRS治疗多发性转移瘤的情况下，每一个被治疗的病灶都对其他个体的病灶剂量有影响。为了减轻这种影响，Sahgal等人建议在多靶点放疗中将每个靶区的处方剂量减少1-2 Gy[ In the context of SRS for multiple metastases, each treated lesion has an impact on the individual lesion dose of the others. To mitigate this influence, Sahgal et al. suggest reducing the prescribed dose to each target by 1–2 Gy]。虽然这一建议也适用于SI技术，但目前尚不清楚其影响是否相似。
3.计划质量指标
在介绍比较各种技术方法的研究之前，有必要介绍一些用于评估SRS计划的常用参数。然而，值得注意的是，这些参数最初是针对单一转移瘤的SRS治疗。因此，对多发转移瘤的解释并非不费吹灰之力（ trivial, ），因为几个靶点对总剂量有贡献。大多数情况下，这些参数是在把周围较小的区域内单独观察每个病变的（these parameters are looked at for each lesion separately in a smaller region around the target.）。
为了评估计划的适形性，Shaw等引入了RTOG适形性指数(CI)，该指数表示处方等剂量体积(PIV)与靶体积(TV)之比[27]。理想情况下，CI应≤1.2;
CI = PIV/TV
由于即使PIV和CIV没有相互覆盖，CI也可能表明良好的适形性，因此Paddick等人引入了一种新的适形性指数(PI)来解决这一限制。该指标的计算方法是用PIV覆盖的靶体积的平方(TVPIV)除以TV和PIV的乘积。结果提供了适形性的百分比表示:
π= TV2PIV/(TV×PIV)
为了量化剂量梯度的陡峭程度，经常使用梯度指数(GI)。它是按照接受一半处方剂量的等剂量体积(PIVhalf)与PIV之间的比率计算的。理想情况下，GI应该在2-3左右;
GI= PIVhalf/PIV
鉴于放射性坏死是SRS治疗后的一个重要不良事件，许多研究也分析了与每种治疗方案相关的风险。健康脑组织的V10和V12值(分别代表10 Gy和12 Gy覆盖的体积)(通常计算为脑体积减去总肿瘤体积(GTV))[(usually calculated as brain volume minus the gross tumor volume (GTV))]被广泛用作评估放射性坏死风险的指标。在有多个PTV的病例中，评估通常局限于每个转移灶周围的大脑区域。理想情况下，V10和V12值应分别≤10cc和≤8cc，以获得最佳效果。
此外，某些研究还检查了极低等剂量水平(如V3和V5)所包含的健康脑组织的体积，以评估治疗计划内剂量扩散的程度[certain studies also examined the volume of healthy brain tissue encompassed by very low isodose levels, such as V3 and V5, in order to evaluate the extent of dose spread within the treatment plan.]。
4. 单等中心技术中的图像引导
传统上，SRS是使用直接贴在患者颅骨上的立体定向框架进行的。随后，使用热塑性面罩的无框架方法得到了突出，为患者固定提供了一种无创但不太精确的方法。由于钴源的固定安排，GK受益于必须适应更少的潜在定位误差，通常只需要最小的安全边缘外扩。在非共面直线放射外科中，治疗床和准直器的运动都是定位误差的潜在来源。在单等中心(SI)方法中，旋转误差具有特别重要的意义。这一点尤其重要，因为一些病变位于离等中心较远的地方，使它们更容易受到移位或位置改变的影响。锥形束计算机断层扫描(CBCT)擅长识别平移和旋转误差，允许使用六维治疗床校正系统进行后续校正。虽然校正通常足以用于共面技术，但CBCT不能用于用于非共面入路的交换椅位。因此，在治疗床移动过程中发生的错误无法纠正。为了补偿旋转误差，一些作者对远离等中心的病变增加了更高的边缘外扩。
另一种选择包括能够监控所有治疗床方向位置的控制系统。一种专门的x射线控制系统显示出与基于头架的方法相当的定位精度。与CBCT非常相似，它与六维治疗床校正系统接口，其定位精度相似。然而，它在监测治疗过程中的牵引内运动方面具有明显的优势。由于立体定向放射外科的精确计划通常需要非共面角度，因此x射线控制系统为CBCT提供了明显的优势:x射线还可以验证患者在不允许CBCT的治疗床角度上的位置[40]。通过这种方法，可以检测并相应地纠正治疗床移动过程中出现的潜在定位错误。此外，额外的光学表面跟踪系统可以减少0.3 mm的平移误差和0.4°的旋转误差。根据Roper等的计算，0.5°的旋转误差表明D95和V95覆盖率在所有情况下都超过95%。在治疗期间对患者进行跟踪似乎很重要，特别是对于SRS，因为其治疗时间较长，因为长期治疗会增加治疗内运动。Da Silva Mendes等在14例患者中发现光学/热表面引导与x射线成像的最大差异为0.02 mm，使表面引导成为实时牵引内跟踪的有效工具。
总之，与多等中心方法相比，SI-LINAC SRS容易受到旋转误差的影响，因为这些误差直接影响覆盖范围，特别是对于远离等中心的病变。然而，以x射线控制系统和OST为特征的图像制导系统的进步有可能有效地抵消旋转误差。然而，如果将来要治疗更多的BM，持续改进图像引导是至关重要的。
5. 技术途径和不同的技术解决方案
GK是由瑞典神经外科医生Lars Leksell在20世纪50年代发明的，是第一个用于放射外科治疗的设备。该系统目前使用192个共光源，排列在半球体中，所有共光源都汇聚在一个等中心，便于对小病变进行高精度照射。由于GK的设计一次只能照射一个不同的病变，因此随着病变数目的增加，对多个病变进行GK放射外科的过程变得越来越耗时。后来在20世纪80年代，引入了基于LINAC的SRS，从那时起，SRS稳步发展，达到了与GK相当的计划质量。
在使用LINAC或GK的多等中心方法中，由于靶计划之间的相互作用，受影响的健康脑组织的数量随着每增加一个靶而扩大。相反，更有效的策略是使用直线加速器(LINAC)的单等中心(SI)方法。在这种方法中，使用单个旋转中心同时治疗多个转移瘤。治疗计划系统计算最佳弧度，以实现良好的病变覆盖，同时最大限度地减少对健康脑组织的影响。此外，专用放射外科系统正在向SI入路发展。一些研究对SI技术和GK之间以及不同SI技术之间进行了比较。在接下来的章节中，我们将介绍这些研究并概述每种技术的剂量学。表1概述了所有讨论的研究。
Thomas等对28例共113个病变的GK和SI-VMAT进行了比较研究。结果表明，与GK计划相比，SI-VMAT计划在CI和PI方面对每个靶都表现出更好的适形性。然而，累积V12值没有明显差异。SI-VMAT和GK计划的中位射束照射时间分别为45.1分钟(范围:17.5-121.2)和125分钟(范围:60-310)[48]。Liu等人对6例患者进行了类似的比较，每个患者有3 - 4个病变，发现与GK方案相比，SI-VMAT方案具有较小的适形性指数(CI)，但较大的梯度指数(GI)。与Thomas等人类似，他们观察到两种技术之间的V12值具有可比性。此外，与SI-VMAT相比，与GK相关的更陡峭的剂量下降导致健康脑组织的低剂量等剂量(V3)更小。Potrebko等对12例患者进行了分析，共发现103个转移，平均每例患者有8例(范围7-14)转移。他们比较了采用6 MV和10MV 无滤波(FFF)模式的非共面VMAT治疗方案的患者对GK的影响。与之前提到的研究不同，Potrebko等发现GK方案的病变特异性V12值明显低于SI-VMAT方案的。然而，与GK相比，SI-VMAT计划的适形性同样优于GK计划的。总之，SI-VMAT在大多数研究中表现出更好(或至少相当)的适形性，治疗时间更短，而GK表现出更有利的剂量梯度。此外，在一项研究中，GK在一定程度上表现出更高的V12值。
几乎没有任何出版物作关于GK和SI-DCAT的直接比较。Chea等研究了20例共95个转移灶的患者，每个患者有3 - 9个病灶。他们观察到，以PI衡量的适形性在SI-DCAT计划中略好一些。这种改善在小病变(<1cc)和高度球形病变(>0.78)中具有统计学意义。以梯度指数(GI)评估的剂量梯度在GK明显更陡。两种方案的V12值无显著差异。作者得出结论，GK和SI-DCAT方案表现出相当的计划质量，但GK表现出更高的健康脑组织保留。Ruggieri等的另一项研究也将GK与SI-DCAT进行了比较，但也包括了多分割RT。因此，我们没有将其纳入本比较。
表1。对上述研究进行综述，比较处理技术。缩略语:PTV-计划靶体积;GTV -肿瘤总体积;CI-适形性指数;PI-Paddick适形性指数。
其他几项研究对SI-VMAT和SI-DCAT技术进行了比较。Gevaert等将这两种技术相互比较，并与多等中心入路进行比较，共10例患者40个病灶，平均每位患者3(1-8)个病灶。两种SI-LINAC技术都优于多等中心SRS技术。此外，SI-DCAT在剂量梯度、V12和V5值方面均优于SI-VMAT。然而，两种SI计划的适形性同样是有利的。Raza等研究了36例患者，共367个转移灶，每个患者有2-25个病灶。他们的研究证明了SI-DCAT的优越性，特别是对于转移瘤数目较多的病例。他们观察到与SI-VMAT计划相比，SI-DCAT计划在PI、GI、V12和V5值上有显著改善。相比之下，Liu等人进行的另一项研究报告了相反的结果:他们发现SI-VMAT计划比SI-DCAT计划具有更好的符合性和V12值。该研究涉及30例患者，共发生217个转移，每位患者4-10个病灶。SI-DCAT计划优于SI-VMAT计划的唯一参数是V5值。这两项研究之间的差异可能归因于转移灶的大小和数目。在Raza等人的研究中，每位患者的中位病变数为9个，中位总PTV为3.4 cc, SI-DCAT方案显示出优越性。相反，在Liu等人的研究中，SI-VMAT方案中位数为每位患者7.5个病灶，中位数总PTV为7.05 cc，具有更好的符合性和V12值。这种差异可能表明SI-DCAT对许多小靶性能更好，而SI-VMAT对更少但更大的目标更有效。这种模式在Raza等人的研究中尤为明显，SI-DCAT的优势随着转移数量的增加而增加(10-25)。Vergalasova等人进行了一项研究，比较了16例患者共112个转移，比较了GK, SI-DCAT和三种SI-VMAT方法(由于只给出了参数的差异而没有给出绝对值，因此该研究未包括在表1中)。他们的结论是SI-VMAT计划与HyperArc®相比具有优势，而GK表现出最佳的剂量梯度。值得注意的是，与Liu等人的队列相似，Vergalasova等的中位PTV相对较大(12.6 cc，范围1.8-23.5 cc)，中位病灶数(7个，范围4-10个)小于Raza等人的研究。然而，上述Gevaert等人的研究平均总PTV为10.6 cc(范围:0.6-28.7)，每个患者的中位病变数为3(范围:1-8)，但SI-DCAT仍然显示出优越的结果。目前尚不清楚，数目和规模是否决定了哪种技术更适合。Hofmaier等的一项研究报告了SI-VMAT和SI-DCAT的PI相当，SI-DCAT在所有其他研究参数(GI, V12, V10, V8, V5, V4)上的优势，但发现SI-VMAT在非球形靶体积上可能更优越。了解其他研究中分析的病变的球形性将是一件有趣的事情:较大的病变可能更不规则，这解释了Liu 等.和Vergalasova等的结果。
综上所述，与SI-LINAC方法相比，GK通常表现出更陡的剂量梯度和更低的V12值。相反，SI-VMAT和SI-DCAT技术均表现出显著缩短的治疗时间和改善的符合性。然而，当比较SI-VMAT和SI-DCAT时，在V10/V12、GI和PI方面观察到相互矛盾的结果。尽管如此，SI-DCAT似乎倾向于导致低剂量区域的较低值(V5)。图1概述了本文讨论的各种治疗技术之间的区别，无意提供绝对关系。
图1。不同治疗技术的相对比较;GK-伽玛刀;SI-DCAT -单等中心动态拉弧治疗;SI-VMAT -单等中心体积拉弧治疗。
6. 结论
总之，综合文献回顾，SI-LINAC系统是大多数需要治疗多发性转移瘤的患者的首选，因为它们提供了一种时间效率高的替代GK的方法，同时保持了相当的剂量学特征。此外，仍不确定GK的假定优势，如更陡的剂量梯度和更低的健康脑暴露，是否真的转化为降低毒性和放射性坏死风险。Sebastian等人的一项研究比较了GK-SRS和LINAC-SRS，特别关注放射性坏死率。令人惊讶的是，该研究显示，尽管两种治疗方法的生存率相似，但与LINAC-SRS相比，GK-SRS表现出更高的放射性坏死率。作者提出了一种假设，认为GK剂量处方的一个特征是，向肿瘤中心的剂量增加，这可能是放射性坏死率增加的原因。最后，尽量减少与放射性消融有关的参数(如V12)的努力可能没有以前设想的那么重要。在估计放射性坏死风险时，可能需要其他参数，可能涉及基于等效均匀剂量(EUD)的计算，以相应地改进治疗技术。
考虑到与传统全脑放疗相比，SRS治疗多发性转移瘤的潜在益处，优先优化技术途径至关重要。对于SI-LINAC，建议考虑集成图像引导和表面引导系统，提供牵引内运动跟踪，因为它们可以显著减少多弧非共面处理期间的平移和旋转误差。在SI-DCAT和SI-VMAT的比较中，观察到相互矛盾的结果。然而，SI-DCAT似乎对许多较小的圆形病变更有利，而SI-VMAT则更适合较小，较大和不规则的病变。临床证明，这两种技术都是可行的。
综上所述，SRS领域的医疗技术发展前景广阔。很有可能在分割内控制（intrafraction control ）方面继续取得进展，减少所需的安全边缘外扩并提高治疗精度。此外，一个值得注意的潜在改进领域在于简化计划过程，从而最大限度地减少计划图像(如CT和MRI)与SRS之间的时间差距，从而减少因成像和治疗之间可能发生的治疗体积变化而产生的不确定性。除了技术方法的进步，重要的是进一步确定SRS治疗的确切作用和适应证。多项研究表明，SRS与靶向治疗或免疫治疗联合使用非常有效。然而，仍然不清楚SRS和全身治疗的优先顺序，这是一个经常讨论的话题。此外，采用哪种分割方法获得最佳效果的问题仍需进一步讨论。总的来说，未来仍有几个技术和临床问题需要进一步澄清和探索。
