什么样的国自然标书是好标书？
学术
2024-09-06 20:02
上海
国自然放榜后，有些人沉浸在中标的喜悦中，而另一些人则开始反思自己未能中标的原因。项目中标往往需要“天时地利人和”，分别对应着个人背景、前期科研基础，以及标书的撰写水平，每个环节的重要性占三分。不中标的原因有很多，比如申请人的学术水平的问题、科学假设中的创新性问题、前期研究基础与项目研究内容缺乏等问题，我们在此不深入分析。虽说不中标有时候并不是因为标书本身存在问题，但在个人背景和前期基础难以迅速突破的情况下，顶级撰写水平下的标书至少能为你在“海选”中争取到一些优势，提升上会甚至中标的几率。标书中明确聚焦了一个重要且具有临床意义的问题，并且所选的临床问题有潜在的临床转化、应用价值，能够推动该疾病的临床诊疗模式。比如，肿瘤的转移、耐药，心血管疾病的发生、发展等等。这样的临床问题是非常重要的，看上去也偏宏观一些，常在多年前的（如五年前）的项目申请书中可见，不能算错，只是更加聚焦临床问题容易让人接受。毕竟，普通人申请人的面青地是承接不了一个宏大的选题。现写一个例子：肿瘤的发生与发展是一个复杂的生物学过程，涉及多种基因突变、信号通路异常以及TME的改变。近年来，尽管当前对TNBC的分子机制研究已取得重要进展，但不同TNBC患者对治疗的反应存在显著差异，部分患者在治疗初期即表现出耐药性，而另一些患者则在初始治疗后很快出现肿瘤复发和转移[1]。深入理解导致TNBC化疗异质性的分子机理，对于提升TNBC患者精准治疗具有重要的临床意义。解释：TNBC是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，因缺乏表达ER、PR、HER2，无法通过激素疗法或HER2靶向疗法进行治疗，因此主要依赖化疗。然而，TNBC患者在化疗后常常出现耐药性和高复发率，导致治疗效果不佳、预后较差。在本项目中，聚焦了TNBC的临床异质性，这个临床问题比较聚焦，也是专家们普遍对TNBC的认知。下面两个案例是从临床实践中出发，聚焦了免疫疗法局限性的临床问题：- 1. 癌症免疫疗法改变了肿瘤治疗的可能性，但其有效性在患者之间差异很大，推测在此过程中存在免疫逃避的替代途径[2]。
- 2. 针对PD-1/PD-L1免疫疗法在多种类型的肿瘤中都明确看到了临床治疗优势，但在胃癌治疗应用中发现疗效有限[3]。
总之，即使在临床问题选择的部分也得与时俱进，复刻之前中标的标书是不太可取的。很认同一个说法：需要当看我们本子的人是一位普通人，即需要让一个普通人也能看懂我们写的什么。所以切勿自嗨：懂的地方（尤其是临床那部分）就长篇大论，洋洋洒洒8000字；不懂的地方（尤其是机制推导部分），一带而过，干巴巴地引入一个分子机制或者引入一个热点。现写一个例子：由于酒精的长期慢性刺激，肝脏会出现慢性的炎症，在慢性炎症的基础上，肝细胞就会发生凋亡。cGAS-STING通路作为细胞内重要的先天免疫信号通路，其过度活化可能导致慢性炎症。申请人前期体内外实验表明，酒精能诱导细胞中STING过度激活，促进下游炎症因子的转录表达，并诱导CD8+T细胞趋化[4]。而已有报道表明，CD8+T细胞能识别肝细胞膜表面的MHC-1[5]，导致肝细胞凋亡。因此，我们推测，酒精肝患者肝脏中，cGAS-STING过度激活诱导CD8+T细胞驱化，促进肝细胞凋亡，加剧患者肝损伤。基于已报道的文献结果，结合前期研究基础引出科学假说。首先，这些文献结果为假说的提供了立项基础，也展示了本项目是如何建立在前人的工作之上的。其次，结合申请人的前期研究成果，解释假说结论与现有研究的关联，并佐证如何从已有的文献和研究基础中得出本项目的科学假说。在立项依据的每个小结部分确保逻辑连贯性，让论点能够自然过渡，并清楚展示研究的背景、目的和意义。这样的逻辑展示，一定程度上能让评审专家容易且清楚地理解为什么这个假说值得提出，以及它的研究意义和创新性。总之，模块化的标书会显得过于生硬，难以脱颖而出。对于个人而言，即使没有很好的分子生物学基础，只要能把一个简单的假说机制说清楚也是值得称赞的，这离成功已经很近了。对于我等普通人刚开始独立去完成一份立项材料，重要的不是蹭热点机制，重要的是理解标书底层的推演机制，比一上来就要“机制对标CNS顶刊标准、创新要为诺奖级成果”来得靠谱很多很多，也会让专家认为科学假说更为可信。国自然标书属于专业材料，在撰写标书时，确保语言的专业性和准确性至关重要。首先，选择与研究领域相关的标准术语，确保术语以及英文缩写使用准确无误。尤其是立项依据，简洁明了的表达，逻辑过度语句清晰，会使申请书读起来自然顺畅。其次，尽量减少使用含义不明确的词汇或夸张的表述，例如“首次”、“首创”、“最高”、“非常”、“很”等，直接使用直白的语言来表达观点或成果。使用正式的学术语言，杜绝使用口语化的表达方式，确保语言风格符合学术论文标准，如“我认为”、“觉得”。最后，确保前后表达要一致，专业词汇、英文缩写要统一。此外，一份图文并茂的申请书能够显著提升评审专家的第一印象。假说图、技术路线图、前期基础图，做到清晰、详实，符合大众审美。一方面，申请人基于自己的临床工作经验及科研能力，结合前期的研究基础，合理假说推论，在申请书中展现出足够的可信度以及专业程度，使评审专家能够感受到本项目立题的科学依据，以及申请人在本领域的专业水平。另一方面，标书体现申请人所聚焦的临床问题具有极高的迫切性及意义。通过详实的统计数据、文献支持来展示临床问题的价值，让专家知晓我们所关心的临床问题是专业的，需要解决的，也是指南中明确资助的。总之，有效地引起评审专家的共鸣，才能提升本子的竞争力。END
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- 1. Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and
nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J]. New England
Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2108-2121.
- 2. Deng S, Zhang Y, Wang H, et al. ITPRIPL1 binds CD3ε
to impede T cell activation and enable tumor immune evasion[J]. Cell, 2024,
187(9): 2305-2323. e33.
- 3. Weng N, Zhou C, Zhou Y, et al. IKZF4/NONO-RAB11FIP3
axis promotes immune evasion in gastric cancer via facilitating PD-L1 endosome
recycling[J]. Cancer Letters, 2024, 584: 216618.
- 4. Zhang Y, Zhai Q, Feng X, et al. Cancer
cell-intrinsic STING is associated with CD8+ T-cell infiltration and might
serve as a potential immunotherapeutic target in hepatocellular carcinoma[J].
Clinical and Translational Oncology, 2021, 23: 1314-1324.
- 5. Kimura K, Kimura D, Matsushima Y, et al. CD8+ T
cells specific for a malaria cytoplasmic antigen form clusters around infected
hepatocytes and are protective at the liver stage of infection[J]. Infection
and immunity, 2013, 81(10): 3825-3834.
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