利用富含外泌体的年轻血浆和体内递送细胞修复转录因子可以实现多项年龄逆转

近年来，人们开展了大量动物和临床实验，研究衰老诱发因素，如衰老生物体的形态和病理变化以及功能衰退。

事实上，生物年龄和实际年龄之间的一些差异反映了加速或减速衰老程序的有效性，这些程序是衰老过程众所周知的生物标志物。

研究人员已逐渐从传统的衰老测量方法（包括呼吸、感觉、心理运动和认知水平的最大能量消耗）扩展到现代生物技术方法，如基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学。这些技术可能对评估健康退化的时空模式和抗衰老策略的有效性具有重要意义。

简而言之，衰老是一个复杂的过程，其特征是相互依存的。每个因素都应被视为未来探索衰老过程和开发新型寿命延长方法的切入点。

在这里，我们回顾了衰老研究的历史和现状，总结了衰老的特征和促进衰老的机制。此外，我们回顾了不同类型的衰老机制及其相应的抗衰老策略。

这些知识可以指导预防和治疗策略的设计，以延缓衰老和与年龄相关的疾病，延长人类的健康和寿命。

造成人类苦难的主要原因并不是你在媒体上读到的那些。

罪魁祸首是生物性衰老，我们的身体越来越容易患病，从而降低生活质量，导致疼痛、残疾，甚至最终导致死亡。[1]

旨在逆转衰老的研究具有巨大的社会效益。这包括削减医疗成本、[2]提高生产力以及保留数百万人的累积智慧。[3]

随着科学家们发现新的衰老机制，针对衰老退化现象的干预措施正在迅速得到研究。

成功的临床结果将以类似于古腾堡在1440 至 1450 年期间发明的活字印刷机的方式彻底改变人类。

古腾堡的创新在知识传播和读写能力提升方面发挥了至关重要的作用，带来了重大的文化和经济变革，也使生活水平大幅提高。[4]

（在古腾堡发明之前，几乎没有可供阅读和学习的“书籍”。）

通过让老年人在生物学上变得更年轻来延长健康寿命，可以消除与年龄相关的疾病，同时恢复行动能力、认知能力和功能独立性。[2]

随着全球人口迅速老龄化，迫切需要采取有效的干预措施来减轻退行性疾病并延长健康寿命。[3]

本文介绍了过去 14 个月发表的研究成果……最容易被主流媒体忽视。

年轻血浆可延长平均寿命

健康的年轻 血浆含有数以万计的细胞外囊泡、外泌体、细胞因子、生长因子、调节蛋白和其他分子，可以恢复老年人的功能并恢复器官的完整性。[5]

已发表的研究表明，年轻 血浆对年老生物体有全身影响，[6-14]包括对人类的初步数据。[15,16]

该图表显示，与未接受治疗的对照组相比，接受年轻血浆治疗的组的中位寿命显著提高了 9.1% 。

然而，年轻血浆治疗最显著的效果是照片显示的老年大鼠健康寿命明显改善。接受治疗的老年大鼠在生物学上看起来比对照组年轻，时钟数据（DNA 甲基化年龄）证实它们在遗传学上更年轻。

虽然寿命增加9.1%似乎相当温和，但这一数字与老年大鼠的明显恢复有关。如果应用于 65 岁的健康人类，这可能会将中位寿命延长约7 年，从而将剩余的中位预期寿命从 85 岁延长至约 92 岁。[17]

DNA 甲基化检测可测量表观遗传年龄，被认为是评估未来发病率/死亡率风险最准确的方法。[20]

在这项研究中，接受年轻血浆治疗的大鼠的DNA 甲基化年龄有益地低于对照组。从数值上看，年轻血浆组的 DNA 甲基化年龄一直较低，直到自然死亡。（我们都希望 DNA 甲基化年龄测量值更低、更年轻。）

基因的表观遗传年龄分析揭示了有利的胰岛素信号指标、更好的免疫/代谢健康和减少的炎症。

这篇已发表研究的作者总结道：

“我们得出结论，年轻血浆疗法可能成为表观遗传复兴和增强健康的一种天然非侵入性干预措施。” [17]

这项2024 年发表的研究有一个有趣的细微差别。寿命最长的动物属于对照组（未接受治疗）。

这表明年轻血浆可以延缓平均死亡年龄，但可能无法带来超长寿命。这就是基因疗法可以发挥作用的地方，正如我在这篇社论后面所描述的那样。[17]

血浆成分使老年大鼠寿命延长一半

2020 年的科学会议上报告的一项研究于2024 年正式发表，证明了富含外泌体的年轻血浆组分可实现强劲的表观遗传年龄逆转。[18]

外泌体是细胞分泌的微小囊泡。它们携带各种生物因子，例如 RNA 和蛋白质，是细胞间通讯的重要组成部分。干细胞和年轻细胞分泌的外泌体因其潜在的恢复活力作用而受到研究。[22]

在这项研究中，研究人员使用来自年轻成年猪血液的外泌体强化血浆部分来治疗老年大鼠。[18]

什么是表观遗传年龄？

表观遗传年龄是与未来疾病风险和全因死亡率相关的衰老生物标志物。[21]

表观遗传年龄是通过细胞DNA 甲基化(DNAm) 水平的综合来衡量的。[21]

表观遗传年龄被认为是评估个体生物衰老速度是否比实际年龄更快或更慢的最准确方法。（你可不想“衰老得更快”。）

长寿人群的表观遗传年龄（你想要的）较慢（较年轻）。[21]

表观遗传年龄越大（恶化）与长寿个体的身体机能水平越低、认知功能越下降有关。[21]

该治疗的效果是使用几个定制的表观遗传时钟来测量的，这些表观遗传时钟通过分析表观基因组的变化来测量生物年龄。

在接受血浆治疗的老年大鼠中，研究人员发现，其血液、肝脏和心脏的表观遗传年龄大幅降低，即降低到“与年轻大鼠相当”的水平。

斯坦福帕金森病血浆研究25

https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02968433

血浆置换联合白蛋白替代治疗阿尔茨海默病的随机对照临床试验：AMBAR 26研究的主要结果

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/

阿尔茨海默症症状改善血浆 (PLASMA) 研究27

https://clinicaltrials.gov/study/NCT02256306

年轻血浆对阿尔茨海默病的临床前评估28

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27598869/

年轻人血浆输注在阿尔茨海默病症状改善研究中的安全性、耐受性和可行性：一项随机临床试验29

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30383097/

注射年轻血浆可对抗阿尔茨海默病？30

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384033/

血小板因子减轻炎症并挽救衰老过程中的认知能力31

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37587343/

基于血浆的脑老化治疗调节策略23

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31161489/

衰老和与年龄相关的疾病，重点关注年轻血液/血浆的治疗潜力7

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37552316/

参与恢复活力的循环血浆因子9

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197235/

将年轻大鼠的血浆注射到老年大鼠体内可产生抗衰老效果6

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33161876/

衰老对血浆骨愈合特性的影响33

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34049703/

年轻血浆可改善脑出血后与年龄相关的急性脑损伤32

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6522807/

人类血浆蛋白质组谱在整个生命周期中呈现波动变化34

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806903/

年轻血浆可恢复老年大鼠血液 DNA 甲基化谱、延长平均寿命并改善体貌17

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38430547/

年轻血浆可减轻阿尔茨海默病样脑病理并改善 3×Tg-AD 小鼠的认知障碍35

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513253/

过去九年来，已发表的研究证明了年轻血浆的返老还童效果，包括使用年轻人类血浆来再生老年大鼠的大脑。[8,18,23,24]

目前正在开展项目，评估健康年轻血浆对老年人的影响，以确定对心脏和肾脏等退化器官的影响。最初的重点是尝试逆转各种形式的神经退化，并采用不同的潜在疗效指标。

医生/科学家在临床研究中了解到，不健康的年轻人的血浆并不是您想要输入体内的健康 年轻血浆。

人们认为，来自健康年轻捐赠者（18-24岁）的血浆可以提供均衡的再生因子，包括年轻体内大量健康干细胞分泌的外泌体。

目前有几种不同的方案正在研究中，包括从老年人的血液中去除衰老蛋白质，并用优质白蛋白+免疫球蛋白或健康的年轻血浆替代衰老蛋白质。

衰老与肌肉质量损失（肌肉减少症）有关，这会导致虚弱、跌倒、骨折和过早死亡。36

卵泡抑素是一种蛋白质编码基因，在人体中发挥多种作用。年轻人体内的卵泡抑素水平较高，随着正常衰老，卵泡抑素水平会下降。

如今，老年人纷纷前往海外诊所注射卵泡抑素基因，这是基于以下发现：

2001年：增加卵泡抑素可显著增加小鼠的肌肉质量。[37]

2009年：在猴子体内传递卵泡抑素基因可促进肌肉生长和力量。[38]

2020年：卵泡抑素基因传递可减轻小鼠的炎症、代谢功能障碍和骨关节炎。[39]

2022年：卵泡抑素基因传递被证实可将小鼠的平均寿命延长32.5%。[40]

2024 年发表的一项人类项目表明，基于质粒*的卵泡抑素基因传递平均可产生：[40]

• 内在表观遗传年龄减少6岁，
• 外在表观遗传年龄减少8岁，
• 无脂肪体重增加1.69磅，
• 体脂减少0.80%，
• 无不良事件。

Alpha-klotho是一种具有显著年龄调节作用的基因。

目前，研究人员正在利用质粒递送载体对其进行研究，以逆转与年龄相关的认知能力下降和神经退化的影响。[42]

特定脑细胞群（包括神经祖细胞）需要 klotho。人类相关性研究和小鼠模型表明，klotho可预防多种神经和心理疾病。[43-45]

小鼠中 Klotho 基因过度表达导致平均寿命增加30 %。[46]

缺乏 Klotho 的小鼠寿命缩短，并伴有一系列通常与人类衰老有关的疾病。[47]

研究显示，人类中年时Alpha-klotho会减少，而这正是人们经常注意到短期记忆丧失的时候。[48,49]

老年人血浆中 α-克洛索水平较低与虚弱和全因死亡有关。[50-54]

一位 60 岁的男子是第一个接受基于质粒的 klotho 递送的患者，他在2024 年报告了明显的认知改善，并且持续了超过 90 天（内部研究等待发表）。[55]

正式的 alpha-klotho 项目正在规划中。如果它对人类的作用和对老鼠的作用一样，alpha-klotho基因疗法注射（可能每年两次）可以与卵泡抑素相结合，为老年人提供广谱的恢复活力效果。

那些不想等待正式研究的人计划前往海外诊所。

有趣的是，健康的年轻血浆可能提供一些alpha-klotho、卵泡抑素和其他再生蛋白，如GDF11。[56]

*质粒是环状 DNA 链，其中包含编码目标蛋白质（如卵泡抑素）的基因。通过将卵泡抑素、klotho 或 OSK 等基因编码到质粒中并将其注射到体内，质粒会停留在细胞核内，在那里它们充当缓释基因添加方法，产生释放到循环中的蛋白质。几个月后（通常三到六个月），质粒大部分会降解，需要重新注射。

最有前途的青少年恢复项目

转录因子是通过与 DNA 结合来帮助“打开”或“关闭”特定基因的蛋白质。

转录因子的再生能力在于它们能够将老细胞重新编程为干细胞或能够再生全身组织的年轻细胞。

换句话说，转录因子可以将我们衰老身体中的细胞转变为无限年轻的状态。它们通过“开启”促进年轻活力的基因并“关闭”与退行性衰老有关的基因表达来实现这一点。

2022年3月，索尔克研究所的研究人员首次证明，利用山中伸弥转录因子进行部分细胞重编程可逆转老年小鼠的全身衰老。

索尔克研究所的科学家表明，接受这些转录因子的小鼠“在许多方面都与年轻动物相似”，包括皮肤和肾脏的表观遗传年龄更年轻。[57]

经转录因子治疗的小鼠炎症较低，衰老细胞分泌减少，并且看起来比未经治疗的对照小鼠更年轻。

索尔克研究所的研究没有发现毒性，但并未评估转录因子治疗小鼠的寿命。

时间快进到2024 年，一项发表的研究表明，用转录因子治疗的老年小鼠可逆转表观遗传年龄测量，并将剩余寿命延长100%以上！[58]

这些老龄鼠相当于人类的年龄约为77岁，接受转录因子治疗的动物有：

• 与对照组小鼠相比，其健康状况有所改善，
• 通过DNA 甲基化时钟评估心脏和肝脏组织的显著年龄逆转，
• 虚弱指数评分（另一种衡量衰老的指标）有所改善，并且
• 接受转录因子治疗的小鼠的剩余寿命为18.5 周，而对照组小鼠的剩余寿命为8.86 周。

虽然这些发现进一步证实了2022 年发表的索尔克研究所转录因子研究结果，但乐观的理由比我迄今为止透露的还要多。

2006年发现的四种山中伸弥转录因子的缩写是OSKM（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）。

诺贝尔奖授予了那些证明将OSKM输送到培养皿中的老细胞中可以使它们恢复为年轻细胞的科学家，并且随着 OSKM 诱导时间的延长，年龄逆转的程度更大。[58]

最初担心在活体小鼠中持续过度表达 OSKM 可能会产生副作用。因此，索尔克研究所的科学家在2022 年发表的研究中仅间歇性地表达 OSKM 。

在2024 年发表的一项研究中，研究人员仅间歇性地（一周使用，一周停用）使用了OSK转录因子，结果显示年龄逆转、健康状况改善和剩余寿命延长。仅使用三个山中伸弥因子 ( OSK ) 被认为比OSKM更安全，而且可能更有效。[19]

但令人兴奋的是，由于研究新技术时遇到一系列典型挑战，只有一小部分预期的OSK 剂量被输送到活体小鼠的细胞中。

尽管OSK 的给药量小于预期，但这项研究的结果是史无前例的，并表明迫切需要使用不同剂量的OSK在小鼠身上复制这些结果，同时研究 OSK 对老年灵长类动物的影响。

尚未解答的问题是，在老年猴子和人类体内持续或近乎持续地诱导OSK表达是否能使他们的身体恢复到持久的年轻状态。

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