因此，ADs本质上是一种免疫失衡和混乱，是由于人体免疫系统错误地攻击自身成分而发生的一系列疾病。ADs包括器官特异性ADs和系统性ADs。器官特异性ADs是指患者的病变一般局限于某一特定的器官，由针对特定器官的自身免疫反应引起，主要包括桥本甲状腺炎、Graves病、重症肌无力等。系统性ADs是指免疫反应造成全身多器官和组织的病理损伤，主要包括类风湿性关节炎 (RA) 、系统性红斑狼疮 (SLE) 、干燥综合征 (SS) 等[1]。
图1：自身免疫环路触发慢性炎症和组织损伤
传统的自身免疫性疾病主要由广泛的免疫抑制剂和阻断抗体治疗，这些药物可以控制疾病，但通常不能治愈，还可能会带来严重的副作用。
细胞治疗：自身免疫性疾病
治疗的新篇章
尽管自身免疫性疾病的治疗一直是个难题，但近年来，细胞治疗的发展为这一领域带来了新的曙光。细胞治疗是一种通过激活和增强人体免疫力，达到治疗疾病目的的新型疗法。它主要包括干细胞治疗和免疫细胞治疗两大细分领域。
干细胞治疗：干细胞具有多向分化潜能，能够分化成多种细胞类型，从而修复受损组织。在自身免疫性疾病中，干细胞能够抑制异常活化的免疫细胞，减少自身抗体的产生，从而缓解病情。同时分泌生长因子促进受损组织的血管生成、细胞增殖和分化，加速组织修复。
免疫细胞治疗：通过改造患者自身的免疫细胞T细胞 (CAR-T) 或者NK细胞 (CAR-NK) 等，使其能够更有效地识别和攻击体内的病原体、癌细胞和突变细胞。在自身免疫性疾病中，免疫细胞治疗能够选择性靶向并消除自身反应性免疫细胞，同时保留整体免疫功能，从而最大限度地降低因广泛免疫抑制而引发的机会性感染和其他不良反应的风险。
图2：自体CAR-T细胞治疗原理
国内外免疫细胞治疗
自身免疫性疾病的研究进展
在2024年2月22日医学界顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表了一篇15例样本量CD19 CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的论著，题目为“CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up”。
文中评估了15名患有严重系统性红斑狼疮（SLE，8名患者）、特发性炎性肌病（IIM，3名患者）和系统性硬化症（SSc，4名患者）的患者，在用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理后，接受了单次CD19 CAR-T细胞输注。这些患者在输注CAR-T后接受中位随访15个月（范围为4至29个月）后，所有8名SLE患者均根据SLE缓解定义 (DORIS) 缓解标准实现了疾病缓解。所有4名SSC患者的欧洲硬皮病试验和研究组活动指数的得分也有所下降，表明疾病活动度较低。
2024年7月16日，由海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）徐沪济教授团队领衔，华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员共同合作，在国际著名的学术期刊Cell上发表“Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis”文章。该团队（邦耀生物专有TyUCell通用型细胞平台）利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法，帮助3名风湿免疫性疾病患者达到长期缓解（坏死性肌炎和系统性硬化症）。
国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、国家儿童区域医疗中心，浙江大学医学院附属儿童医院（下称浙大儿院）副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授2024年3月份开展国内首例应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗SLE的临床试验，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年龄6Y8M-19Y，病程最短4月，最长11年。第1例CAR-T细胞回输时间为2024年3月12日，第20例CAR-T细胞回输时间为2024年10月4日，期间仅花了不足7个月的时间，成为目前应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗难治性SLE患儿最多的医院。全部患儿的症状都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制剂。这是目前为止全球最大队列相关研究。
图3：浙大儿院毛建华教授与红斑狼疮患儿
免疫细胞在自身免疫性疾病治疗中取得了显著进展。我们坚信通过大规模临床试验和技术改进，有望为患者提供更加安全、有效、经济的治疗选择，为自身免疫性疾病的治疗带来新的突破。
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参考文献
[1] J. D B ,Zoltan A ,A. J B , et al.CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug[J].Nature,2023,619(7971):707-715.
