免疫疗法在癌症治疗方面取得了重大进展，特别是通过免疫检查点阻断 （ICB），它在各种肿瘤类型中显示出显着的临床益处。尽管 ICB 治疗在癌症治疗中具有变革性影响，但只有少数患者对其表现出积极反应。在实体瘤患者中，对 ICB 治疗反应良好的患者通常表现出称为“热”（免疫炎症）表型的主动免疫特征。另一方面，无反应的患者可能表现出独特的“冷”（免疫-沙漠）表型。
人们普遍认为，ICB 疗法对“热”肿瘤产生更深远的影响，对“冷”或“改变”肿瘤的疗效有限，需要与其他治疗方式相结合，以增强免疫细胞浸润到肿瘤组织中，并将“冷”或“改变”的肿瘤转化为“热”肿瘤。本文系统地描述了各自的免疫特性、影响因素，并基于“冷”和“热”肿瘤广泛讨论了不同的治疗方法和药物靶点，以评估临床疗效。
1、“冷热”肿瘤：免疫逃逸机制
热肿瘤（Hot Tumors）：
免疫细胞浸润丰富：热肿瘤内含有大量的免疫细胞，特别是CD8+ T细胞和NK细胞，这些细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。
免疫应答活跃：热肿瘤内的免疫细胞处于活跃状态，能够产生有效的抗肿瘤免疫反应。
免疫逃逸机制：尽管热肿瘤对免疫治疗有较好的响应，但它们仍可能通过一些机制来逃逸免疫攻击，如表达免疫检查点分子（如PD-L1）来抑制T细胞活性，或分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）来营造免疫抑制性微环境。
冷肿瘤（Cold Tumors）：
免疫细胞浸润不足：冷肿瘤内缺乏足够的免疫细胞浸润，特别是CD8+ T细胞和NK细胞的数量和功能都受到限制。
免疫应答低下：由于免疫细胞数量不足且功能受限，冷肿瘤内的抗肿瘤免疫反应相对较弱。
抗原呈递缺陷：肿瘤细胞可能通过下调MHC分子表达或改变抗原加工途径来减少肿瘤抗原的呈递，从而降低免疫细胞的识别能力。
免疫抑制性微环境：冷肿瘤内富含免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）和免疫抑制性分子（如IL-10、TGF-β、IDO等），这些因素共同营造了一个免疫抑制性的微环境，抑制了免疫细胞的活化和功能。
血管异常：冷肿瘤内的血管结构异常，可能导致免疫细胞难以有效浸润到肿瘤内部。
代谢重编程：肿瘤细胞通过代谢重编程来改变其代谢途径，产生免疫抑制性代谢产物（如乳酸、腺苷等），进一步抑制免疫细胞的活性。
2、cGAS-STING 通路对肿瘤免疫功效的调节
肿瘤细胞中 cGAS-STING 通路的激活在诱导细胞因子和趋化因子的分泌中起着至关重要的作用，从而促进免疫介导的早期肿瘤细胞的消除。肿瘤具有产生 cGAMP 的能力，cGAMP 在肿瘤微环境 （TME） 内的邻近细胞中启动 STING 的转录。从垂死的肿瘤细胞中摄取异常的细胞外 DNA 后，树突状细胞 （DC） 和巨噬细胞直接与 cGAS 结合。这种相互作用导致这些免疫细胞中共刺激分子（CD80 和 CD86）和 MHC 分子的表达增加，从而增强它们激活细胞毒性 T 细胞反应的能力。通过释放 I 型干扰素，抗原呈递细胞 （APC） 增强了自然杀伤 （NK） 细胞的细胞毒潜力。此外，cGAMP 通过抑制 M2 巨噬细胞和髓源性抑制细胞 （MDSC） 的募集来减轻免疫抑制。相反，STING 通路的持续激活抑制树突状细胞 （DC），同时吸引髓源性抑制细胞 （MDSC），从而使天平向免疫抑制性肿瘤微环境 （TME） 倾斜。此外，STING 参与基质细胞和内皮细胞，通过增强炎症环境、吸引免疫细胞和引导肿瘤坏死来引发抗肿瘤作用。cGAS-STING 信号通路在促进和抑制肿瘤生长方面表现出双重作用，其作用主要受刺激的强度和持续时间的影响。（黑色箭头代表提升，而黑条象征抑制。）
3、表观遗传调节和肿瘤免疫功效
DNMT1 和 EZH2 分别在 DNA 和组蛋白甲基化中发挥关键作用。这种表观遗传修饰导致趋化因子基因 Cxcl9 和 Cxcl10 的下调，阻碍 CD8 T 细胞的募集。干扰素 （IFN） γ暴露后抗原呈递细胞 （APC） 分泌的 Cxcl9 减少与癌细胞中的 Ccl5 甲基化有关，导致 CD8 T 细胞浸润减少。白血病抑制因子 （LIF） 促进 EZH2 募集到肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 中的 Cxcl9 启动子，导致表观遗传沉默。免疫突触的形成和抗原呈递对于针对肿瘤的有效细胞毒性反应至关重要。然而，表观遗传机制，特别是 DNA 甲基化，可以抑制肿瘤细胞内的这一过程。PD-1CD8 T 细胞中基因的甲基化可能诱导耗竭状态，导致对靶向 PD-1 通路的疗法（例如抗 PD-1 抗体）产生耐药性。（黑色箭头代表提升，而红色条形象征抑制。）
4、肿瘤免疫逃避中的代谢调节机制
肿瘤细胞和免疫细胞通过改变其代谢程序来适应肿瘤微环境，以应对缺氧和营养剥夺等情况。
a 肿瘤致癌信号通路和转录因子在调节免疫检查点分子和糖酵解相关基因的表达中起着至关重要的作用，最终导致肿瘤免疫逃逸。此外，代谢物可以直接影响免疫抑制分子的表达。
b 免疫细胞功能障碍可能是由于代谢物的改变而引起的。肿瘤细胞中糖酵解的上调影响 MHC-I 和 PD-L1 蛋白的表达水平，而葡萄糖剥夺和乳酸水平升高抑制 NK 和 CD8 T 细胞的功能，但增强肿瘤微环境中 Treg 细胞的抑制活性。
c 在肿瘤微环境中观察到谷氨酰胺代谢的竞争，其中增强的精氨酸感应机制支持 T 细胞的存活。此外，肿瘤产生的乳酸可诱导巨噬细胞向 M2 表型转移，可能导致 T 细胞和 NK 细胞中精氨酸剥夺。
d 肿瘤免疫细胞表现出独特的代谢特征，Treg 细胞和 M2 巨噬细胞在 CD36 等脂肪酸转运蛋白的促进下维持其抑制功能，而脂肪酸的存在阻碍了 CD8 T 细胞的效应功能和活力。
（黑色箭头代表提升，而黑条象征抑制。）
5、治疗方法和药物靶点
热肿瘤（Hot Tumors）
免疫检查点抑制剂（ICBs）：如PD-1/PD-L1抑制剂，在热肿瘤中效果显著，因为它们能够解除对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫反应。
CAR-T细胞疗法：通过基因工程技术改造T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，对于具有高抗原表达的热肿瘤尤为有效。
疫苗疗法：利用肿瘤抗原制备的疫苗能够激活患者的免疫系统，产生针对肿瘤的特异性免疫反应，适用于热肿瘤的治疗。
细胞因子疗法：如IL-2、IL-15等，能够增强T细胞和NK细胞的活性和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。
冷肿瘤（Cold Tumors）
免疫细胞过继疗法：通过输注体外扩增和活化的免疫细胞（如TILs、NK细胞等）来增强冷肿瘤内的免疫细胞浸润和活性。
肿瘤微环境调节：针对冷肿瘤内免疫抑制性细胞和分子的靶向治疗，如使用抗CTLA-4、抗TIM-3等抗体来解除对T细胞的抑制，或使用IDO抑制剂来减少免疫抑制性分子的产生。
血管正常化：通过抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）来改善冷肿瘤内的血管结构，促进免疫细胞的浸润。
代谢调节：针对肿瘤细胞代谢途径的靶向治疗，如使用GLUT1抑制剂来减少葡萄糖的摄取和利用，从而抑制肿瘤细胞的生长和免疫逃逸能力。
纳米技术和药物递送系统：利用纳米颗粒作为药物递送载体，实现药物的精准递送和控释，提高治疗效果并减少副作用。
联合疗法：将多种治疗方法（如ICBs、免疫细胞过继疗法、代谢调节等）联合使用，以协同增强抗肿瘤免疫反应，克服单一疗法的局限性。
总结
这篇文章对冷肿瘤和热肿瘤在癌症免疫疗法中的分子机制、挑战及靶向治疗策略进行了全面而深入的探讨。通过理解这两种肿瘤类型的不同特征和治疗难点，文章为癌症免疫治疗提供了新的视角和思路。
文章强调了多策略联合治疗和个性化治疗的重要性，以及新兴疗法在癌症免疫治疗中的巨大潜力。这些观点对于提高免疫治疗的疗效、推动癌症治疗领域的发展具有重要意义。
总体而言，这篇文章为癌症免疫治疗的研究和临床应用提供了宝贵的参考和启示。
