前言
近年来，以CDK4/6抑制剂为代表的靶向药物联合内分泌治疗为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了新的、有效且安全的治疗方案，在HR+乳腺癌的治疗中具有广阔的应用前景。同时，联合卵巢功能抑制（OFS）也能够提高年轻的、绝经前的女性乳腺癌患者的生存获益。本文分享了一例绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者经CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）和OFS新辅助治疗后达病理完全缓解（pCR）的病例，和中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授共同探讨真实世界中CDK4/6抑制剂联合治疗在年轻乳腺癌患者中的应用价值。
患者，年轻女性，因发现左乳肿物1周就诊我科门诊，既往无基础疾病，无手术史，无肿瘤家族史。
患者因发现左乳肿物1周就诊我院，门诊复查彩超提示：左乳晕区内上象限可见一低回声区，范围为5+×1.5cm，形态不规则，边缘不规整，考虑乳腺癌（BI-RADS 4C）；余左乳结节，较大位于外上象限，最大约1.5×1.1cm。左腋窝可见多发淋巴结声像（可疑1个）：较大为2.6×0.9cm，性质待查。
后行乳腺肿物及腋窝淋巴结穿刺提示：（左乳肿物）穿刺：乳腺导管原位癌（中-高级别），伴钙化，可见多灶性微小浸润（最大浸润直径0.28mm）。免疫组化结果：CK（+）、CK5/6灶性（-）、P63灶性（-）。（左腋下淋巴结）穿刺：淋巴组织中见癌巢浸润，符合淋巴结转移癌。免疫组化结果：ER约95%强（+）、PR约60%中等-强（+）、Her-2（0）、Ki67热点区域约60%（+）。
后因患者个人原因，门诊拒绝有创操作定位等措施，如乳腺及腋窝clip定位操作，且暂不接受细胞毒类药物治疗，如化疗。于是与患者商定采取新辅助内分泌治疗，方案为CDK4/6抑制剂（瑞波西利）+AI（依西美坦）+OFS（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）。
新辅助治疗期间因患者个人原因仅同意乳腺彩超监测疗效，结果如下：
治疗约5个月时，术前彩超还提示：左侧锁骨上淋巴结，皮髓质界不清，淋巴门受压消失，大小约1.6×0.7cm，性质待查。
术前MR提示：左侧乳腺内象限及上象限区不规则结节影，最大层面范围约15×11mm，T1W呈等信号，T2W呈高信号，DWI呈弥散受限，增强呈明显强化，动态强化曲线呈速升型，边缘毛躁，符合乳腺癌治疗后改变；双侧腋窝内多个淋巴结。
术前MR
术前我院钼靶提示：左乳癌治疗后，左乳可见多发簇状、区域性分布粗糙不均质钙化，范围较大者位于上方，范围为4.3×1.8cm。
术前钼钯
因患者有强烈的保乳意愿，并不愿意行锁骨上淋巴结穿刺活检，要求直接行锁骨上淋巴结清扫，后于治疗约5个月时制定手术方案，并行术前乳腺癌定位夹、乳腺钙化导丝定位。
术前肿物定位夹标记
术前钙化导丝定位
患者行多模态影像引导下左侧乳腺癌保乳根治术+左侧带蒂胸外侧动脉穿支皮瓣缺损修复+左侧腋窝淋巴结清扫术+左侧颈部IV区、V区淋巴结清扫术。
点击看术中图片
术中钼钯
术后病理提示：
（左乳肿物）送检乳腺组织可见广泛透明变性、多核巨细胞反应及灶性钙化，仅见极少量中级别导管原位癌，未见明确浸润癌。未见明确脉管内癌栓、未见神经束侵犯；
新辅助治疗反应评估，MP系统分级：5级；
免疫组化结果：原位癌ER(3+，95%)、PR(1+，5%)、Her-2(2+)、Ki67约20%(+)；
（左腋窝LN、左颈IV区LN）淋巴结(0/4、0/2、0/5)未见癌转移，其中标本4中1枚淋巴结伴出血。
保乳边缘未见癌，4号边缘可见局灶钙化。
专家点评
本病例中，患者为初诊HR+/HER2-早期乳腺癌的年轻女性，乳腺肿块较大、有淋巴结受累，不愿接受术前新辅助化疗但有强烈的保乳意愿。综合目前诊疗指南推荐与患者治疗需求采用了CDK4/6抑制剂（瑞波西利）+AI（依西美坦）+OFS（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）新辅助内分泌治疗后行保乳根治术方案，术后评估为病理完全缓解（pCR），达到了良好的治疗效果。
对于可手术但未达到保乳或保腋窝条件的早期乳腺癌患者，NCCN、ASCO-EBC、CACA、CSCO等国内外指南均推荐进行术前新辅助治疗。化疗是目前临床常用的新辅助治疗方案，但鉴于患者不愿接受化疗，且雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）高表达[ER约95%强（+）、PR约60%中等-强（+）]，提示患者可能对内分泌治疗更敏感，指南也推荐对于这类高选择性人群可选新辅助内分泌治疗。考虑到患者年轻、绝经前、相对中高危的复发风险，以AI为基础内分泌治疗方案，联用了OFS和CDK4/6抑制剂以降低患者复发风险，以达到治愈的目标。
CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-乳腺癌的治疗不断带来新的突破：从晚期治疗的无进展生存期（PFS）乃至总生存期（OS）显著获益，到早期辅助治疗的无侵袭性疾病生存期（iDFS）显著获益，再到新辅助治疗阶段的研究进展不断突破，比如CORALLEEN、NEOLBC、NeoPAL、CARABELA等诸多新辅助研究均证明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比化疗可以达到近似的疗效。在本病例中同样看到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗达到了非常令人惊喜的pCR疗效。
综合指南推荐、研究证据和临床实践，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可作为不愿意或不能耐受化疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者争取手术机会或保乳、保腋窝机会的可选替代治疗方案。但这一方案作为标准治疗，仍需更多的临床研究探索和数据支持。
龚畅教授
中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院
乳腺外科教授/主任医师 外科学博士 博士生导师
乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国女医师协会乳腺专委会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委
广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委
广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委
广东省医学会乳腺病学分会常委
主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），并被中国年轻乳腺癌诊疗专家共识以及包括研究生教材《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著引用。获专利10项,开发软件2项。以第一/通讯在Cancer Cell，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications发表论文39篇，总引用2771次，高被引论文3篇。
审校：Uni
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